麝香保心丸对严重冠心病患者侧支循环的影响

宋开友，魏延津，李莲婷

(临沂市人民医院 心血管内科，山东 临沂 276603)

冠状动脉侧支循环(coronary collateral circulation，CCC)是影响冠心病预后的重要因素之一。动物试验与临床研究结果表明，建立良好的CCC能够限制和缩小心肌梗死面积,减少室壁瘤的形成，改善心室功能，减少主要心血管事件，提高生存率。冠状动脉侧支循环的形成机制目前尚未完全清楚，它的形成过程需要多种细胞因子与生长因子的参与。动物实验发现碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblast factor，bFGF)可以促进血管内皮细胞、平滑肌细胞的移行和增殖，因而可以促进动脉形成。麝香保心丸在一系列动物实验中证实具有对缺血性心脏侧支血管生成的作用[1]，然而,临床上却鲜有报道。本研究通过78例严重冠心病患者服用麝香保心丸后，观察其侧支循环及碱性成纤维细胞生长因子的情况，探讨麝香保心丸对严重冠心病患者侧支循环的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 冠状动脉造影检查证实冠状动脉严重狭窄患者78例，入选标准为左前降支(1eft anterior descending，LAD)、左回旋支(1eft circumflex，LEX)和右冠状动脉 (right coronary artery，RCA)3支主要冠状动脉中至少1支直径狭窄≥95%。排除标准：1)近1个月内有心肌梗死发生；2)既往曾接受过冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路手术治疗；3)合并冠状动脉心肌桥或先天性心脏病；4)合并瓣膜性心脏病；5)合并感染、肿瘤或结缔组织疾病；6)严重肝肾功能不全或外周血管疾病。

1.2 资料收集 详细采集患者的临床资料，包括性别、年龄、高血压史、糖尿病史、心肌梗死史、吸烟史、高血脂史、相关用药史、心绞痛病程等，并行肝肾功能、血脂、血糖、心肌酶、肌钙蛋白、心脏超声等检查。

1.3 冠状动脉造影及影像采集 采用常规股动脉穿刺或桡动脉穿刺方法行选择性冠状动脉造影检查。冠状动脉造影在PhilipsFD10型心血管专用X线机上进行，影像以512×512矩阵、DICOM格式储存、刻盘。影像采集3～5个以上心动周期，清楚观察到冠状动脉病变和CCC或确认无CCC形成；造影过程中出现或怀疑冠状动脉痉挛者，冠状动脉内注射硝酸甘油0.2～0.4 mg。冠状动脉狭窄程度以造影导管或指引导管为参照，应用QCA系统软件，采用冠状动脉直径减少的百分比定量评价。

1.4 冠状动脉侧支的评价 1)由2位经验丰富的心血管介入治疗医生选择CCC显示最清楚的体位与影像，确定是否有CCC建立，并按照Rentrop[2]分级方法对CCC进行分级。按照Rentrop分级法判断患者是否存在CCC并进行分组，即Rentrop 0级的患者为无CCC建立组，患者至少有1处Rentrop 1～3级的侧支循环为CCC建立组。对于CCC建立组，按照Werner[3]等的侧支连接(collateral connection，CC)标准对所有侧支循环进行分级:CC-0级为受累冠状动脉与供血冠状动脉间无连续性侧支连接；CC-1级为受累冠状动脉与供血冠状动脉间可见线样的连续性侧支连接；CC-2级为侧支循环表现为连续小分支样的冠状动脉连接。2)64-MSCTA(multi-slice spiral computed tomography angiography,MSCTA)对CCC的判断：[4]所有入组患者的冠状动脉影像由2名有3年以上心脏影像诊断经验的放射科医师对患者的CCC进行盲法评估，2名医师均不了解CAG的评估结果。冠状动脉显示的方法包括横断面影像、MPR、CPR和VR，最终的判断结果由2位商量后产生。判断标准为：64-MSCTA影像未见侧支循环血管，或梗阻病变远端冠状动脉未见对比剂充盈，或管腔内未见明显强化，诊断为无CCC建立；64-MSCTA影像中可见扭曲状、螺旋状不连续或连续性的侧支循环血管，或梗阻病变远端冠状动脉内可见对比剂充盈良好，诊断为CCC建立。将64-MSCTA发现至少1处CCC的患者归为CCC建立组，未发现CCC的患者归为无CCC建立组。笔者对CCC建立组中的侧支循环按照64-MSCTA影像不同表现进行分级，即MSCT-CC0级：未见连续性的侧支循环血管，但梗阻远端冠状动脉内对比剂充盈良好；MSCT-CCl级：受累冠状动脉与供血冠状动脉间可见细线样或螺旋样微小血管分布于原无血管分布区，但未见完全连续；MSCT-CC2级：受累冠状动脉与供血冠状动脉间可见清晰的连续的侧支循环血管。

1.5 血清标本的收集 患者在开始服用麝香保心丸后抽取血液5 mL于普通无菌试管中，4～6 ℃下静置30 min后，1 500 r/min离心10 min，取血清分装于EP管中，-70 ℃冰箱保存，测定bFGF浓度。

1.6 血清碱性成纤维细胞生长因子浓度测定 采用酶联免疫吸附法测定血清bFGF浓度，检测试剂盒购于上海科技实业有限公司，严格按照试剂说明书操作。

1.7 治疗方法 78例严重冠心病患者给予麝香保心丸(上海和黄药业)2粒/次,3次/d，治疗6个月。6个月后复查，询问心绞痛发作的情况，并行肝肾功能、血脂、血糖、心肌酶、肌钙蛋白、碱性成纤维细胞生长因子浓度测定、心脏超声及冠状动脉CT造影等检查。

2 结果

2.1 一般资料比较 78例冠状动脉严重狭窄患者中52例(66.7%)有侧支循环形成，将Rentrop 0级的患者为无CCC建立组，按照Werner分级标准将52例有侧支循环分成3组：CC-0级组22例，CCC-1级组16例，CCC-2级组14例；无CCC建立组、CC-0、1、2级组患者的年龄、性别、高血压病史、糖尿病史、高血脂史、吸烟史、心肌梗死史及心绞痛病程等无显著性差异。随着侧支循环的分级增高，血清碱性成纤维细胞生长因子浓度逐渐升高，其中CCC-2组显著高于无CC建立组(P<0.05)，见表1。

表1 患者的基础资料比较

2.2 服麝香保心丸前后侧支循环分级及碱性成纤维细胞生长因子浓度的比较 见表2。

表2 服药前后侧支循环分级及碱性成纤维细胞生长因子浓度的比较

3 讨论

麝香保心丸对心肌缺血具有保护作用，以往对其机制的研究涉及多方面，包括扩张冠脉、增加冠脉的血流量；降低血压、减慢心率、减少心肌耗氧，增强机体耐缺氧能力，降低血黏度，改善血流动力学指标，改善微循环，增加心肌收缩力。对冠状动脉侧支循环的影响以往只局限动物实验，临床却鲜有提及。冠脉侧支循环的建立能减轻心肌的缺血坏死，预防或延缓缺血心脏病和室壁瘤的形成，改善临床症状和预后。它包括原有的侧支的开放和新侧支的形成。1985年Rentrop[2]等提出通过CAG影像表现将CCC分为4级的方法，即Rentrop法，该方法基本反映了CCC的解剖形态以及CAG影像中受累血管的不同改变，因而被广泛应用。但有研究表明，Rentrop分级法与CCC对心脏功能保护作用的相关性较低,不能作为评价CCC心脏保护功能的方法。Werner等[3]针对冠状动脉慢性完全闭塞病变患者提出的CC分级方法与CCC心脏功能保护作用具有良好的相关性，可以作为评价CCC心脏保护功能的形态学标准。尽管使用CAG评价CCC的形态和心脏保护功能已经被广泛接受并应用于临床实践，但是CAG还是一种有创而昂贵的检查方法，还无法在临床广泛应用。MSCT特别是64-MSCTA因其简单、便捷且具有较高的准确性，已经广泛应用于粥样硬化导致冠状动脉狭窄程度的判断、冠状动脉支架置入术后的复查以及冠状动脉旁路移植术后的桥血管评估。64-MSCTA能够比较准确地发现冠状动脉的侧支循环[4]。研究表明，对CAG和64-MSCTA均诊断的CCC分别用Werner[3]的CC分级法和MSCT，CC分级法进行分类，这2种分级方法具有较好的相关性，即64-MSCTA不仅能够发现CCC，还能对CCC的形态进行分级。Werner等[3]的研究表明，只有CCl和CC2级别的CCC能够保护心肌梗死患者的左心室功能，特别是CC2级别的CCC能够很好的保护局部室壁运动,由于MSCT-CC与Werner的CC分级法具有良好的相关性。因此本研究采用了Werner分级和64-MSCTA分级方法对冠状动脉侧支循环进行评价。本研究发现麝香保心丸可以改善和增加侧支循环，促进侧支循环的形成。

碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是一种能广泛促进来源于中胚层及神经外胚层细胞增殖的单体多肽类生长因子，具有广泛的生理功能，在体外能够刺激成纤维细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞的移行和增殖，在体内促进血管再生，但是不改变血管的渗透性，还能通过刺激一氧化氮释放和增强趋化现象而产生强烈的血管扩张作用。动物实验[5]已表明bFGF可以促进动脉形成，Fleish等[6]研究发现侧支形成良好的患者血清bFGF浓度比侧支形成差者高，并且bFGF浓度与侧支血流指数呈正相关性。Lambiase等[7]也发现有侧支循环者的冠状静脉窦bFGF水平比无侧支循环者高。但最近有关bFGF临床研究结果显示效果不明显，与动物实验结果相差甚远，需要对冠状动脉侧支形成机制进一步研究。本研究结果发现，bFGF血清水平在侧支循环形成良好的冠状动脉严重狭窄患者中升高，提示bFGF在侧支的形成中起着一定的作用。血管内皮细胞、平滑肌细胞的移行和增殖在冠状动脉侧支循环形成过程中起着十分重要的作用，bFGF 可能通过刺激血管内皮细胞增殖和平滑肌细胞的增殖与移行来促进冠状动脉侧支循环的形成与开放。服用麝香保心丸后3组患者bFGF血清水平都升高，这表明麝香保心丸具有诱导bFGF的生成，促进侧支循环的形成。

本研究从影像学和实验室检查证明了麝香保心丸可能具有促进冠心病患者侧支循环的形成，保护缺血心肌，减小梗死范围的作用。由于本研究病例数不多，研究结果仍需要大样本或前瞻性研究来证实。

[1]汪姗姗,李勇,范维琥,麝香保心丸对实验性心肌梗死大鼠心脏的促血管生成作用[J].中成药,2002,24(6):446-449.

[2]Rentrop KP,Cohen M,Blanke H,et aL Changes in collateralchannel filling immediately after controlled eonmary arteryocclusion by all angioplusty balloon in human subjecL[J].Am CoilCardiol,1985,5:587-592.

[3]Wemer GS,Ferrari M,Heinke S,et al.Angiographic assessmentof collateral connection in comparison witll invasively determinedcollateral function in chronic comnary occlusions[J].Circulation, 2003,107:1972-1977.

[4]怡宁,金征字,孔令燕,等.64层与16层螺旋CT冠状动脉成像比较[J].中国医学科学院学报,2006(28):26-31.

[5]Leber AW,Knez A,yon Ziegler F,et al Quantification of obstructive and nonobstmctive coronary lesions by 64-slicecomputed tomography:a comparative study with quantitativecoronary angiography and intravescular ultrasound[J].J Am CollCardiol,2005,46:147-154.

[6]Fleish M,Billinger M.Phsiologically assessed coronary collateral flow and intracoronary growth factor concentration in patients with1-to3-vessel coronary artery disease[J].Circulation,1999, 100(19):945-950.

[7]Lambiase PD,Edwards RJ,Rahman S,et al.Circulating humorl factors and endotheial progenitor cells in patients with differing coronary collateral support[J].Circulation,2004,109(24):2986-992.