肝缺血再灌注肺损伤的发生机制及防治研究进展

周权明，张 思，徐 宁，刘 俊，章加宽，简秋林，肖礼妹综述，杨淑艳审校 (吉林医药学院药学院:.临床医学院，2.病理教研室，吉林 吉林 3203)

肝移植是治疗终末期肝病的有效手段，因此肝移植术或肝大部切除术临床上较为常见。但术中肝缺血及再灌注过程造成肺部并发症，影响移植成功率和术后病人的存活率。因此研究肝缺血再灌注(hepatic ischemia-reperfusion，HIR)肺损伤的发生机制和防治具有重要意义。本文就HIR肺损伤发生机制及其防治研究作一综述。

1 HIR肺损伤的发生机制

1.1 氧自由基的作用

Chan KC［1］等认为氧自由基的大量产生是发生HIR肺损伤的主要机制。机体氧化系统和抗氧化系统的失衡导致脂质过氧化增强，产生大量的活性氧，从而发挥细胞毒性作用，破坏肺组织结构，造成肺水肿和肺功能障碍。蔡宏波［2］等研究表明，一定时间内肝门阻断后HIR主要通过再灌注机制对肺脏产生影响，再灌时氧自由基的产生与丙二醛(MDA)聚集，可能是引起肺脏损伤的主要因素。

1.2 白细胞的作用

Shen H［3］等认为HIR过程中大量中性粒细胞(PMN)在肺组织聚集、活化，通过炎性爆发反应产生大量自由基和释放髓过氧化物酶(MPO)引起肺组织脂质过氧化，导致肺部血管通透性增加和组织损伤。蔡宏波［2］等通过复制家兔部分与全部HIR肺损伤模型，观察肺组织中毛细血管腔内WBC出现概率增多，肺泡腔内巨噬细胞增多，PMN明显增高，表明白细胞尤其是PMN在HIR肺损伤中起重要作用。

1.3 细胞因子的作用

蔡志仕［4］等研究原位肝移植缺血再灌注对肺部病理生理变化的影响，探讨肺损伤的发生机制。结果表明，移植术中移植HIR可使机体产生严重的全身炎症反应综合征，并导致早期急性肺损伤的发生。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素 1β(IL-1β)参与了急性肺损伤的发生过程。王红梅［5］等通过缺血30 min复制大鼠全 HIR模型，分别再灌注30 min、1 h、2 h、4 h，测量肺组织中的 TNF-α 的含量，发现在HIR的早期TNF-α增高明显，在1 h时达高峰，说明HIR所致肺损伤过程中，TNF-α可能发挥了重要作用。王晓琳［6］等通过阻断大鼠左、中叶肝蒂，阻断90 min后放开动脉夹，恢复被阻断肝叶血供再灌注120 min，建立部分HIR模型，结果表明HIR后释放细胞因子TNF-α、IL-1β可致急性肺损伤。

1.4 细胞信号通路的影响

谷元廷［7］等应用野生型小鼠C3h/Heouj和TLR4缺失小鼠C3h/Heouj建立HIR肺损伤动物模型，探讨肺泡巨噬细胞Toll样受体2(TLR2)的激活机制及其在HIR中肺损伤的意义，发现C3h/Heouj组缺血再灌后各时点肺泡巨噬细胞TLR2/4 mRNA表达升高，TLR2 mRNA表达持续升高，TLR4 mRNA在6 h时达到最高值，结果表明HIR可致肺泡巨噬细胞表面TLR4的激活，可上调TLR2的表达，TLR4的活化又可导致转录因子 NF-κB的激活，使 TNF-α升高。升高的TNF-α启动炎症级联反应，放大炎症信号，加重肺损伤。Xin Jin［8］等应用 BALB/c鼠建立部分HIR损伤模型，测量TLR2/4 mRNA在肺组织的表达，结果HIR组肺组织中TLR2/4 mRNA表达明显增加，认为Toll样受体在HIR肺损伤中发挥重要作用。

1.5 细胞凋亡

姜春玲［9］等通过阻断肝门30 min后开放血流，建立大鼠全HIR模型，与再灌注1 h处死动物，留取肺组织，用原位末端转移酶法检测细胞凋亡，结果发现全HIR组肺组织内凋亡细胞加剧，提示细胞凋亡可能在HIR肺损伤发生过程中具有重要意义。姜春玲［10］等研究表明，全HIR后肺组织细胞增殖与凋亡的平衡状态被打破，细胞增殖于再灌注0.5 h显著降低，此后逐渐增高，而细胞凋亡则于再灌注后显著增高，再灌注6 h达峰值，这种变化提示肝再灌注起始阶段肺损伤主要由增殖抑制、凋亡加剧引起。

2 HIR肺损伤的防治

2.1 抗氧化作用

姜春玲［11］等通过建立大鼠全HIR模型，探讨褪黑素对大鼠全HIR后肺损伤的保护作用，结果发现褪黑素通过抗氧化作用对全HIR后肺损伤产生一定的保护作用。龙波［12］等通过建立大鼠全HIR模型，观察缺血预处理对全HIR后所致急性肺损伤的保护作用，结果缺血预处理通过增强抗氧化能力，减轻肺损伤。贾长库［13］等通过复制大鼠HIR肺损伤模型，探讨肝后控制性失血处理对HIR所致肺损伤的影响，发现肝后控制性失血输血处理组血清和肺组织MDA的含量明显低于未处理组，肺组织病理损害轻于对照组，表明肝后控制性失血输血处理可明显减轻HIR所致的肺损伤。

2.2 抑制白细胞聚集

赵东［14］等观察乌司他丁对大鼠全肝缺血-再灌注肺损伤的保护作用。结果显示在HIR组大鼠肺组织MPO含量较假手术对照组明显增高，乌司他丁组较HIR组明显降低。MPO存在于PMN溶酶体内的标志酶，MPO的降低反应了全HIR过程中PMN在肺组织的减少，表明乌司他丁可通过抑制中性粒细胞在肺组织中的聚集，发挥其保护肺功能的作用。

2.3 抑制细胞因子

邓斐文［15］等通过复制HIR肺损伤模型，观察西维来司钠对家兔HIR肺组织中性粒细胞浸润及IL-8表达的影响并探讨其机制，研究发现，西维来司钠通过抑制肺组织IL-8表达，减少肺组织中性粒细胞浸润，达到减轻HIR肺损伤的效果。咸云淑［16］等通过复制HIR肺损伤模型，探讨异丙酚对HIR时TNF-α、IL-1含量的影响及其对肺损伤的保护作用。研究表明TNF-a、IL-1β等细胞因子参与了HIR后肺损伤的发生发展过程，丙泊酚可能通过抑制炎性细胞因子的表达，对大鼠HIR后肺损伤发挥保护作用。

2.4 抑制细胞信号通路途径

曾山［17］等通过制备BALB/c小鼠肝部分缺血再灌注损伤模型，研究N-乙酰半胱氨酸(NAC)在HIR肺损伤的保护作用，结果发现模型组TLR2/4基因表达较对照组明显增高，TNF-α浓度明显增加，用NAC干预后，TLR2/4基因表达较缺血再灌注组有明显的抑制作用，血中TNF-α含量较缺血再灌注组明显减少，提示NAC抑制再灌注TLR2/4的活化，降低TNF-α的分泌，从而减轻HIR肺组织的损伤。

2.5 抑制细胞凋亡

姜春玲［18］等通过建立大鼠全HIR模型，探讨褪黑素对全HIR大鼠肺组织细胞凋亡的影响，研究发现，与缺血再灌注组相比，褪黑素组病理学改变减轻;BALF总蛋白含量、细胞凋亡指数与Bax mRNA表达显著降低;而Bcl.XLmRNA表达及Bcl.XL/Bax比值显著增加，结论褪黑素可能通过影响Bcl.XL/Bax比值来抑制大鼠全HIR后肺细胞凋亡起到保护作用。

3 结语

综上所述，HIR肺损伤的发生机制比较复杂，各因素之间有相互的联系和影响，给HIR肺损伤的防治带来了诸多困难，目前关于HIR肺损伤的防治还存在许多不足之处，比如，许多研究都是建立在动物模型身上，临床上还没有得到验证，还需进一步进行实验验证和临床研究。中药较西药的毒副作用较少，因此研究开发中药对HIR肺损伤的防治具有良好的应用价值和广阔的发展前景。

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