乳腺癌的靶向药物治疗研究进展

李 彤，纪 微，丁 欣，仝志强，何春宇，薛海燕，张晓静综述，朱文赫审校 (吉林医药学院:.检验系，.护理学院，3.生化教研室，吉林 吉林 303)

靶向药物能将治疗药物最大限度地输送到靶器官，而对非靶器官影响很小，从而达到高效低毒的治疗效果，尤其适用于治疗癌症等疾病［1］。这种靶向药物具有以下共同特点:具有调节核细胞稳定作用;临床治疗不一定需要达到剂量毒性(DLT)和最大耐受量(MTD);毒性作用的临床表现与细胞毒药物有很大区别;直接针对引起癌症的作用机制，比传统化疗更有选择性和有效性;与常规治疗(化疗、放疗)合用常有更好疗效。其中分子靶向治疗为当前研究热点，但乳腺癌的靶向治疗不仅仅局限于此，还包含内分泌靶向治疗和靶向化学治疗。认识了解其不同的作用机制，有助于推动合理使用靶向药物治疗乳腺癌的研究进展。

1 分子靶向治疗

分子靶向治疗已经成为继手术、放疗和化疗三大传统模式之后又一种全新的生物治疗模式，也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点［2］。其作用机制是通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，从而产生抑制或杀死肿瘤细胞的效果。分子靶向药物广泛应用于信号转导抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、单克隆抗体、基因治疗、抗肿瘤疫苗等中。

分子靶向治疗与常规的化学治疗方法的区别在于，化学治疗是针对肿瘤细胞的增殖率高于正常细胞这一特点，通过作用于DNA合成、修复与有丝分裂过程杀灭增殖活跃的肿瘤细胞，其作用的特异性和专一性不佳，不可避免的会对正常细胞产生杀伤性作用。而分子靶向治疗有着高度的特异性、选择性、亲和性和非细胞毒性等优点，在目前乳腺癌的综合治疗中扮演的角色越来越重要［3］。依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。

1.1 针对人类表皮生长因子受体2为受体的药物

人类表皮生长因子受体2(HER-2)/neu基因主要在人体的胚胎发育时期表达，参与多种组织器官的生长发育。而在成人正常组织中表达水平较低，主要表达在乳腺、胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道上皮。在乳腺癌细胞中，HER-2/neu表达异常，DNA或RNA复制明显加快，表达蛋白质产物在细胞表面凝聚而自身活化，激活后的蛋白经过不同的信号传导途径，最终导致细胞恶性转化。

以HER-2为靶点的药物主要有赫赛汀、酪氨酸激酶抑制剂(如古非替尼、拉帕替尼)以及帕妥珠单克隆抗体。其中药物Herceptin(何塞汀)是一种人化的单克隆抗体类药物，对于HER-2阳性的转移性乳腺癌有较好的疗效［4-5］。研究者将葸环类抗癌药物包裹于蛋白毫微球中，然后在微球表面交联抗乳腺癌单克隆抗体，当毫微球被注射人体内后，在单抗的导向下导向癌变部位，经物理扩散，药物便可释放而发挥疗效。药物古非替尼是一种苯胺喹唑啉化合物，也是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制药，从而阻断肿瘤细胞的增生、侵袭、新生血管生成、转移和抗凋亡通道;药物拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于HER-1与HER-2［6］。拉帕替尼双通道抑制酪氨酸激酶［7］可减少EGFR异型二聚体，而单一受体的抑制可能提高其他受体活性的发生率。拉帕替尼可结合胞内区，抑制 BT474乳腺肿瘤细胞的 P95ERbB2磷酸化［8］。乳腺癌患者脑转移的几率为10% ～16%。但近年来研究提示，HER-2过度表达时脑转移的几率明显升高(34%)，其中约50%的患者死于严重的中枢神经系统病变。新近一项随机多中心Ⅱ期临床试验就拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移进行了初步研究，在先前接受过赫赛汀及颅内放射治疗的HER-2阳性颅内转移患者，应用拉帕替尼可以缩小脑转移灶体积，给乳腺癌脑转移的治疗提供了新的途径［9］。

1.2 针对肿瘤血管新生成为靶点的药物

1.2.1 针对血管内皮VEGF的靶向药物

胰腺癌细胞直径长至1～2 mm时通过分泌血管内皮生长因子VEGF，与静脉血管内皮细胞上受体结合，促进新生血管生成，为胰腺癌细胞提供丰富的营养物质，因此，遏制癌细胞的此作用机制有助于胰腺癌的治疗。

以血管新生过程为靶点的药物主要有贝伐珠单抗，是一种重组的人源化单克隆抗体，通过与VEGF竞争性结合VEGF受体，阻断VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细胞有丝分裂，减少肿瘤新生血管的形成，达到抑制肿瘤生长的作用。临床多将贝伐珠单抗与传统化疗药物联合应用。2007年ASCO年会报道的一项卡培他滨联合贝伐珠单抗作为一线治疗转移性乳腺癌的临床研究成果，共入组106例患者，卡培他滨1 000 mg/m2，口服2次/d，连续14 d，贝伐珠单抗15 mg/kg静脉注射，每3周重复。ORR为38%，中位TTP为5.7个月，MST＞16个月。ER(+)患者和ER(-)患者的ORR、TTP、OS分别为47%对27%，8.9个月对4.0个月，16.6个月对7.5个月，显示ER(+)患者治疗获益更高。

1.2.2 整合素αvβ3受体靶向载药脂质体

整合素αvβ3分布广泛，在平滑肌细胞、内皮细胞、造血细胞如血小板和破骨细胞中均有发现，血管腔内治疗术后管壁损伤，血管平滑肌细胞受牵张激活，大量表达整合素αvβ3，为纳米靶向治疗提供了大量的靶点［10］。即整合素αvβ3表达的调控与血管重塑过程中的血管平滑肌细胞增殖和迁移密切相关［11］，在血管重建后损伤血管处的血管平滑肌细胞表面有高表达［12］。

研究证实，整合素αvβ3通过识别配体分子中的RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)发挥作用，其拮抗剂可以在实验模型中抑制损伤血管的内膜增生和管腔狭窄［13］。含RGD序列的多肽是多种整合素的识别位点，以其相对分子质量小、稳定、易于制备且无免疫原性等优点受到了研究者们的青睐，常用于纳米靶向药物传递系统的设计。研究发现某些环状RGD序列对整合素αvβ3受体的亲和力、特异性较直链RGD多肽更高［14］，采用 RGD 环五(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys)，此肽序列中含有一个半胱氨酸，利用半胱氨酸残端的巯基与MAL-PEG2000-DSPE残端的顺丁烯二酞亚胺反应，形成硫醚键，将RGD通过PEG连接在脂质体表面，从而使脂质体具有整合素αvβ3靶向性。该实验结果证实反应进行较容易，RGD偶联率较高。并且经流式细胞分析结果表明，靶向组与受体结合的比率及数量明显高于非靶向组(P＜0.001)，充分表明此靶向性脂质体具有较高的受体亲和力，能够与受体发生特异性结合。

1.3其它

驮瑞塞尔、依维莫司及其类似物均以PI3K/Akt/mTOR信号通路为靶点的药物可抑制mTOR，从而抑制胰腺癌细胞的生长;CDK抑制剂黄酮吡多与多种信号传递抑制剂如PI3K、蛋白激酶C(PKC)和环氧合酶-2(COX-2)等信号分子的抑制剂联合应用，进行乳腺癌治疗的临床前研究［15］。结果表明，黄酮吡多是一个具有前景的乳腺癌治疗靶向药物，而HER-2的表达对于黄酮吡多与其他药物的联合应用具有指导意义;通过人乳腺癌细胞MCF-7系的研究发现，以Livin mRNA为靶点的反义核酸作用乳腺癌细胞，能够有效地抑制Livin基因的表达，增加Caspase-3的活性，诱导MCF-7细胞凋亡，明显抑制其生长，故可针对Livin基因生产抗肿瘤药物［16］。同时，多靶点乳腺癌治疗药物的设计业已成为乳癌靶向药物研究的前沿和热点［17］。

2 内分泌靶向治疗

内分泌治疗是乳腺癌全身治疗的主要手段之一。绝大多数乳腺癌是激素依赖性肿瘤。内分泌治疗就是去除激素依赖性，或者给予某些激素抑制剂药物来抑制肿瘤生长，其中靶点在肿瘤细胞内［18］。

20世纪70年代，抗雌激素三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑，其作用机制是在乳腺癌组织中与雌二醇竞争性结合雌激素受体(ER)，形成TAM-ER复合物，抑制DNA和RNA的合成，从而抑制胰腺癌细胞的增殖;20世纪90年代，第3代芳香化酶抑制剂包括阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)和依西美坦(exemestane)的问世则使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新时代，其作用靶点在芳香化酶，主要作用机制为抑制芳香化酶从雄激素到雌激素的转化催化，从而降低体内雌激素的水平。还可通过抑制肿瘤细胞内芳香化酶活性抑制肿瘤细胞的生长，适用于绝经后激素依赖性乳腺癌患者。

3 靶向化学治疗

通过一定方法将传统化疗药物浓聚在肿瘤组织内，可以大大提高化疗药物对肿瘤的特异性，从而减少对正常组织细胞的伤害。该方法即靶向化学治疗，包括两个方面:一是通过给药方法、作用机制、改变剂型等途径提高肿瘤组织化疗药物浓度;二是从靶向所有乳腺癌细胞的药物到靶向肿瘤干细胞的药物。

将抗肿瘤药物氟脲嘧啶、阿霉素等制成脂质体，既可减少药物的细胞毒性，又可显著提高药物的靶向性。近年来，国外有人研制出更新类型的脂质体-空间稳定脂质(S-liposome)，它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物，其特点是在血液循环中存在时间更长，故又被称为长循环脂质体。S-liposome的被动靶向作用已在许多动物模型上进行了研究，如小鼠结肠癌、乳腺癌、淋巴癌以及人类癌症模型等，并验证了其体内靶向作用［19］。

4 小结

虽然新型的靶向抗肿瘤药物已经显示出了良好的抗肿瘤作用，但毕竟使用时间尚短，加之乳腺癌分子靶向治疗的有效率都在10% ～20%左右，其他靶向治疗技术也正处于探索阶段，目前大多数仍只作为二线或三线用药，相关的临床试验仍在进行完善中。但随着现代分子生物学和免疫学等学科的迅速发展，与胰腺癌发生相关靶点的发现如乳腺癌转移抑制基因 l(breast cancer metastasis suppressor 1，BRMSl)及其他未知靶点的相继问世，多靶向药物及其新型的靶向药物必将取代具有药物耐受性和有毒性作用的单一靶向药物［20］，因此对靶向药物的深入了解必将大大靶向药物治疗乳腺癌的疗效及乳腺癌患者的生活质量。针对乳腺癌的治疗也将进入诊断治疗一体化的新时代。

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