气道平滑肌细胞在COPD气道重塑发病中的作用

崔世超，于文成，石莹

（青岛大学医学院附属医院呼吸内科，山东 青岛 266003）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）病人小气道存在重塑，包括组织修复和上皮化生所致的气道壁增厚和气流受限。会出现黏液性化生、黏膜下腺肥大、支气管周围纤维化以及气道平滑肌细胞增多。气道平滑肌细胞是气道的重要组成部分，它除了具有收缩功能以外，还可以产生炎症因子、蛋白酶类和生长因子等，这些物质可能参与气道重塑过程。现就气道平滑肌细胞在COPD气道重塑过程中的作用做一综述。

1 COPD与气道重塑

GOLD对COPD的定义为：“COPD是一种可防可治的疾病，其肺内表现为气流受限并不完全可逆，气流受限进展通常与接触有毒颗粒或气体后肺内异常炎症反应有关。其显著的肺外表现与个体疾病的严重程度相关［1］。”COPD慢性炎症主要特征是在小气道内中性粒细胞、巨噬细胞、B细胞、淋巴细胞以及CD8＋T细胞的聚集［1］，慢性炎症最终导致小气道重塑，以FEV1.0%衡量气流受限的程度，与气道壁增厚程度相关［2］，这为气道重塑在COPD中作用提供了间接的证据。

气道重塑包括上皮下基膜纤维化、上皮杯状细胞增生、血管增生以及气道平滑肌细胞的增生和肥大。COPD的气道重塑主要发生在＜2 mm的小气道内，因此不容易通过微创检查取到标本，大多研究结果是通过吸烟的肿瘤病人术后标本或者尸检标本上得来的。也有研究显示COPD的气道重塑在大气道中出现［3］。

2 气道平滑肌细胞的变化

COPD的小气道平滑肌细胞变化较为突出，小气道平滑肌细胞的功能可能与大气道不同。在许多COPD研究中，小气道平滑肌细胞显著增多［4－6］。平滑肌数量与肺功能（FEV1.0%）呈负相关。GOLD标准的3、4级COPD病人气道平滑肌细胞数目增加近50%［3］。小气道平滑肌细胞的其他特征目前研究较少。尽管气道平滑肌细胞质量增加，究其原因，是平滑肌数目增加，还是平滑肌体积增加，还是两者均参与其中目前尚不明确。有研究显示，这种平滑肌细胞增殖率上升可能与其表型异常有关［6－7］。

3 气道平滑肌细胞与气道重塑

3.1 细胞因子

气道平滑肌细胞在小气道炎症和重塑过程中具有潜在作用。气道平滑肌细胞不仅具有收缩能力，还能表达和释放细胞因子、生长因子以及蛋白酶类，气道平滑肌细胞不仅参与气道炎症反应和重塑过程，它还可以产生基质蛋白作用于自身引起相应的生物学效应。目前气道平滑肌细胞研究热点集中于基质金属蛋白酶类（MMPs）和转化生长因子β1（TGF－β1）。其中MMPs是一类蛋白水解酶，在维持气道壁稳定性和肺气肿的发生发展中起重要作用。TGF－β1是一种双向调节因子，一方面可以修复平滑肌细胞损伤，另一方面可以引起气道重塑，加快COPD的进展。

3.2 细胞外基质

气道平滑肌细胞分泌细胞因子影响气道平滑肌细胞的功能。气道平滑肌细胞分泌成纤维细胞生长因子、结缔组织生长因子以及TGF－β1等引起细胞外基质沉积，并且TGF－β1与FGF等可以刺激平滑肌细胞分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原，导致气道重塑［8］。国外研究显示，细胞外基质蛋白通过分泌PDGF调节气道平滑肌细胞的表型和功能，从而导致气道重塑［9］。

3.3 MMPs

MMPs是锌离子依赖性的蛋白水解酶，它们在COPD基质的更新、重塑和血管形成方面起主要作用［10］。气道平滑肌细胞是它们的一个重要来源。MMPs能够降解细胞外基质的成分，在细胞外基质蛋白被MMPs降解的同时，诱导气道平滑肌分泌生长因子如TGF－β使平滑肌细胞增殖。另外，MMPs可能降解胰岛素样生长因子（IGF）相关蛋白，引起IGF的释放。IGF－Ⅱ从平滑肌细胞释放后诱导气道平滑肌细胞增殖。人类气道平滑肌细胞可以释放 MMP－2、MMP－3和膜型 MMP－1。MMPs除了作为弹性蛋白酶降解细胞外基质和引发肺气肿外，它还可以释放TNF－α和TNF－α前体，参与炎症反应。然而，MMPs的释放由金属蛋白酶组织抑制物（TI MP）的产生来平衡，特别是 TI MP－1和TI MP－2，它们能够抑制 MMPs活性［7］。

3.4 TGF－β

TGF－β的释放介导气道的重塑。吸烟是导致上皮损伤的主要因素。与吸烟无COPD者相比，TGF－β可使COPD病人气道上皮和气道平滑肌细胞上细胞外基质蛋白增加，包括胶原和纤维连接蛋白。TGF－β以自分泌的方式调节前胶原Ⅰ的合成。在气道平滑肌细胞和成纤维细胞中TGF－β可以使平滑肌收缩蛋白表达增加，包括平滑肌动蛋白α和调节蛋白，TGF－β还可以增加气道平滑肌细胞的数目。TGF－β还可增加气道平滑肌细胞其他生长因子、结构蛋白、细胞外基质蛋白以及许多酶类的表达。TGF－β还可以促进纤维母细胞向肌纤维母细胞分化，分泌间质胶原和其他生长因子，如内皮素－1和血管内皮生长因子。体外研究显示，糖皮质激素可以抑制TGF－β诱导的细胞外基质蛋白如纤维连接蛋白、胶原、蛋白酶组织抑制物，以及Ⅰ型纤溶酶原激活剂抑制物的表达。这可能是通过激素受体直接激活一种转录因子Smad3基因来实现的［11］。糖皮质激素的这些效果能否在体内实现目前尚不明确。TGF－β不仅在重塑中起到重要的作用，它还具有抗炎功能。有研究显示，TNF－α和IFN－γ诱导TGF－β抑制fractalkine（CX3CL）从气道平滑肌细胞上释放，从而达到抗炎效果［12］。

4 与气道平滑肌细胞相关的COPD治疗

由于气道平滑肌细胞的可舒张性，并且它们是COPD治疗药物在气道结构中的主要作用部位，其在气道重塑的治疗中受到重视。糖皮质激素和β受体激动剂以及抗胆碱能药物应用于COPD治疗，但是效果不甚理想，目前其机制尚不明确，气道上皮纤维化可能限制了上述药物的作用效果。另外研究显示，糖皮质激素联合长效β受体激动剂对支气管的扩张作用要优于单药的应用［13］，表明两者在平滑肌水平上可能有相互作用。激素能抑制气道平滑肌细胞促炎细胞因子的释放，修复β肾上腺素能（胆碱能）受体功能。这构成了糖皮质激素联合β受体激动剂治疗COPD的基础。另外，塞托溴铵能够抑制平滑肌细胞的增殖，在某些情况下可能要优于其他药物。

总之，COPD气道平滑肌重塑是近年来研究热点。平滑肌细胞所致气道重塑研究较少，可能是通过表达MMPs、生长因子等引起小气道细胞外基质增加最终导致气道重塑。

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