Ghrelin对心衰恶液质的治疗作用

徐建平，刘 扬，何 戈，杨保燕，杨保卫，唐朝枢

（1.首都医科大学燕京医学院，北京 101300;2.石河子大学医学院第一附属医院，新疆石河子 832000;3.北京大学医学部生理学系，北京 100083）

Ghrelin对心衰恶液质的治疗作用

徐建平1#，刘 扬1#，何 戈1，杨保燕2，杨保卫1，唐朝枢3*

（1.首都医科大学燕京医学院，北京 101300;2.石河子大学医学院第一附属医院，新疆石河子 832000;3.北京大学医学部生理学系，北京 100083）

生长素（Ghrelin）能促进生长激素的释放，舒张血管和降低血压以改善心脏功能，刺激食欲、增加体质量并参与糖和脂肪代谢的调节。Ghrelin通过改善血管内皮功能、抑制炎性细胞因子、抑制心肌肥厚以防止心脏构型重建。作为一种内源性的心脏保护物质，Ghrelin能通过多种机制改善心衰心脏功能、引起正向能量平衡，以延缓心脏恶液质的发生发展。其逆转和拮抗代谢重构的有益作用，是心衰恶液质治疗的一条新途经。作为一种监测指标，Ghrelin可对其病情严重程度和预后进行评估。

生长素;慢性心力衰竭;恶液质;能量代谢;心肌重构

*通信作者（corresponding author）:tangchaoshu@263.net.cn

#共同第一作者

心脏恶液质，是一种以分解代谢为特征的病理状态，表现为体质量减轻、肌肉萎缩等［1］，常发生在慢性心力衰竭（chronic cardiac failure，CHF）患者的晚期。生长素（Ghrelin）及其受体（growth hormone secretatogue receptor，GHS-R）广泛分布于人体和动物体心血管系统及其他组织中。Ghrelin主要在胃内产生，能以自分泌/旁分泌方式，参与人体和动物体心血管及能量代谢的调节［2］。

1 Ghrelin的生物学效应

1.1 刺激食欲增加体质重

早期研究发现，空腹或低血糖能增加血浆Ghrelin水平;进食或高血糖则相反。外周和脑室内给予Ghrelin2周，均能刺激正常大鼠和生长激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD）大鼠的食欲并增加其体质量。Ghrelin的中枢食欲刺激作用，可能是由神经肽Y和刺鼠相关蛋白所介导的。短期给予Ghrelin后，Ghrelin能结合脑内食欲调节中枢的GHS-R并作用于下丘脑弓状核，通过增加神经肽Y、刺鼠相关蛋白和α-促黑素细胞激素的表达，发挥食欲刺激作用。Ghrelin促进食欲作用与激活下丘脑神经肽Y/Y1途径，并与拮抗瘦素有关。在发育不良的婴儿中，其食欲下降而Ghrelin水平升高。升高的Ghrelin水平，可能代表了婴儿营养不良和生长发育迟缓的一种代偿机制［3］。

1.2 促进生长激素的分泌

Ghrelin能通过生长激素释放激素的非依赖性途径，刺激垂体前叶释放生长激素 （growth hormone，GH）;与GHS-R特异性结合，通过激活蛋白激酶C的途径，增加了细胞内钙离子的释放，从而促进GH的释放。Ghrelin能明显促进人或大鼠GH的释放，也能以剂量依赖的方式促进体外培养的垂体细胞分泌GH。早期研究发现，静脉注射Ghrelin 15～20 min后，大鼠和人血液中GH出现高峰，并能持续60 min;其作用强于生长激素释放激素。Ghrelin与生长激素释放激素并用，具有协同促进GH释放的作用。

1.3 舒张血管降低血压

中枢或外周注射Ghrelin，通过GH非依赖性机制，可诱导血管舒张，降低大鼠动脉血压和心率，并抑制肾脏交感神经活动。已有实验证实，Ghrelin是体内最强的内皮素拮抗剂，能逆转内皮素-1诱导的人体动脉收缩。动物实验发现，Ghrelin能促进大鼠血管内皮细胞一氧化氮合酶的表达，降低胸主动脉环的压力，增强GHD大鼠乙酰胆碱诱导的血管舒张作用。Ghrelin能以剂量依赖性方式增加大鼠前臂血流量;一氧化氮合酶抑制剂（NG-1-甲基-精氨酸）能够明显减少GH释放，但不能抑制前臂血流量对Ghrelin的反应。推测Ghrelin可能通过GH/胰岛素样生长因子-1/一氧化氮合酶非依赖性机制引起血管舒张。Ghrelin可直接作用于中枢神经系统，降低交感神经的活动，明显降低血浆去甲肾上腺素水平。

1.4 改善心脏功能

GH不仅可加强CHF大鼠心室肌生理代偿性肥大，降低左室室壁张力，而且还能缩小梗死面积并减轻心肌损伤，进而改善和增强心脏功能。Ghrelin亦能以GH非依赖性机制，降低豚鼠心室乳头肌张力，进而增强心脏功能。由于Ghrelin的结合位点位于心肌细胞，其心血管效应可能不由GH介导，而直接作用于心脏和血管。Ghrelin可增加心衰大鼠和患者的心输出量、左室射血分数和左室缩短分数，改善血流动力学，而不增加心率。可以推测，Ghrelin可能作为内源性的防御体系，直接参与心血管的调节作用。

1.5 参与糖和脂肪的代谢

Ghrelin能通过调节胰岛素的活动［4］，上调糖异生过程，升高血糖并增加糖原储备，而参与糖代谢稳态的调节。在脂肪细胞中，Ghrelin能刺激胰岛素诱导的葡萄糖摄取。Ghrelin能以细胞特异性方式调节细胞内能量平衡，保护心肌细胞免于缺血/再灌注损伤。此外，Ghrelin能诱导肝细胞糖原合成基因表达，增加糖原合成;亦能诱导心衰大鼠心肌糖原的合成［5］。

已有研究证实，给予Ghrelin（10－8mol/L）10 d，可促进前脂肪细胞分化，降低离体异丙肾上腺素诱导的脂肪分解。Ghrelin缺乏的小鼠，脂肪合成酶基因表达水平低下;而中枢给予Ghrelin，可增加脂肪合成酶基因表达。这表明，Ghrelin参与脂肪组织代谢稳态的中枢性调节。Ghrelin能特异性地刺激骨髓脂肪细胞的增殖，在能量储存和脂肪形成中起重要作用。血浆Ghrelin浓度与体质量和体脂呈负相关。在低体质量和营养不良的状况下，血浆中Ghrelin水平往往明显升高。这表明，循环Ghrelin水平受营养状况和体脂含量的反馈调节，为机体在能量失衡状态下的适应性反应。

1.6 改善血管内皮功能抑制心肌细胞凋亡

动物和人体实验都发现，Ghrelin能促进大鼠血管内皮细胞一氧化氮合酶的表达，降低胸主动脉环的压力;能增强GHD大鼠乙酰胆碱诱导的血管舒张作用，以改善血管内皮功能紊乱。Ghrelin通过激活ERK-1/2和Akt丝氨酸激酶信号途径，能抑制原代培养的心肌细胞、H9c2心肌细胞系和内皮细胞凋亡。Ghrelin能抑制内皮素的释放，有效地缓解血管紧张素Ⅱ诱导的血管内皮功能紊乱及心肌损伤，而且有体外促心肌细胞增殖和抗凋亡能力［6］。

1.7 减缓氧化应激

Ghrelin可增加抗氧化酶的产生，降低丙二醛的水平，以对抗活性氧诱导的氧化应激损害，促进前脂肪细胞增殖。作为内源性抗氧化剂之一的心血管保护物质，Ghrelin能够抑制异丙肾上腺素诱导的急性心肌损伤大鼠活性氧的产生，上调抗氧化物水平，以改善氧化应激诱导的大鼠心肌损伤。

2 Ghelin对心脏恶液质的作用

2.1 对心血管系统的保护

大量实验研究表明，Ghrelin对于心肌缺血、缺血/再灌注损伤、心力衰竭以及休克等心功能紊乱，都具有良好的防治效应。急性心肌梗死早期，给予Ghrelin可缓解心脏交感神经的紧张性，以降低CHF恶液质患者的死亡率。Ghrelin能通过调节心脏舒张能力，来改善CHF恶液质患者的心脏功能状态。Ghrelin是离体缺血/再灌注损伤大鼠心脏的保护因子，其能够通过增加大鼠的冠脉血流量，缓解心功能抑制和耗氧量，减轻ATP消耗;能够改善内毒素休克和败血症休克大鼠心功能和血液动力学紊乱;对异丙基肾上腺素诱导的大鼠急性心肌坏死和脂质过氧化物损伤，具有明显的保护作用。

2.2 抑制心肌肥厚，防止心脏构型重建

补充GH，能降低CHF大鼠的左心室室壁张力，增加左室后壁的厚度，阻止左心室进一步扩大，以减轻大鼠心梗后心肌生理性代偿性肥大。GH可对抗心肌纤维化引起的心脏重构;也能上调心肌细胞浆Ca2+/ATP水平，增强心肌收缩力。

Ghrelin能增加CHF大鼠舒张期非梗塞心室后壁的厚度，抑制左心室持续增大，使左心室的缩短分数增加，改善左心室收缩功能，以减缓左心室重构的发生发展。外源性的Ghrelin可有效地缓解异丙基肾上腺素诱导的心肌肥大、胶原沉着和纤维化，从而防止构型重建;能明显地缓解和抑制由缺氧引起的血管内皮一氧化氮合酶mRNA和蛋白质，以及内皮素-1 mRNA的过表达。由此可见，Ghrelin能显著缓解肺动脉高压、肺血管重塑和右心室肥厚，通过改善血液动力学，减缓心脏恶液质发生发展。Ghrelin不仅有正性肌力以增加心输出量等作用，而且可舒张血管以降低心脏后负荷。在代谢综合征和CHF患者中，血浆Ghrelin水平与左室肥大呈正相关［7］。

2.3 正性能量平衡作用

在CHF的病理发生中，心肌能量代谢的紊乱起到了重要的作用。Ghrelin除刺激GH释放外，还能调节营养，增加体质量和促进生长发育，以调节和改善如CHF等消耗性疾病的功能紊乱。CHF伴恶液质患者，血浆Ghrelin、GH、抑制核因子、血管紧张素II和肿瘤坏死因子水平呈代偿性升高。血浆Ghrelin水平与体质量指数呈负相关;与肿瘤坏死因子等分解代谢因子及心衰严重程度呈正相关。Ghrelin及其GHS-R激动剂能够改善CHF患者的食欲和增加体质量，延缓肌肉萎缩及增加运动能力。给予Ghrelin治疗的CHF大鼠，其体质量、瘦体质量和体脂含量均呈剂量依赖性的增加;腓肠肌重量/体质量和腓肠肌蛋白质/体质量比率，均明显高于对照组大鼠［8］。对CHF伴合成/分解代谢紊乱的恶液质患者，Ghrelin可能代表一种补偿机制，显然可减轻疾病的严重程度并改善预后。

2.4 抑制炎性细胞因子

在心衰恶液质等引起的血液动力学和代谢紊乱病理过程中，细胞因子诱导的炎性反应起重要作用。Ghrelin能降低血浆肿瘤坏死因子和白介素-6的水平，抑制单核细胞黏附和核因子kappa B的激活，以减缓心衰恶液质的发生发展。Ghrelin还能通过抑制炎性细胞因子的表达，改善急性心肌梗死引起的左室功能紊乱和左室肥大，抑制心肌凋亡［9］。

2.5 延缓充血性心力衰竭及心脏恶液质的发生发展

在异丙肾上腺素诱导的急、慢性心衰大鼠上，Ghrelin及其受体呈现高表达;外源性给予Ghrelin，可改善心功能、减缓CHF的发生发展。研究表明，静脉输入Ghrelin后，尽管肺动脉平均压和肺毛细血管楔压无明显改变，但可能由于心脏后负荷下降而引起心输出量的增加。CHF恶液质的明显特征不仅是肌肉萎缩和体质量下降，而且还有心肌细胞结构功能和形态上的变化，其涉及到几种神经体液途径，分解代谢过程，炎性反应后环境和氧化应激［1］。CHF大鼠的内源性Ghrelin水平增高，代表着一种保护性的代偿机制，以改善心脏功能和维持心肌能量储备。其作用机制可能与抗氧化和抗凋亡，调节线粒体功能密切相关。有研究表明，用Ghrelin皮下注射3周，可明显增加CHF大鼠血中胰岛素样生长因子-1水平和减少全身血管阻力，并显著改善心衰大鼠心功能及心脏恶液质，引起正向的心肌能量代谢。反复给予Ghrelin，能通过GH非依赖机制诱导血管舒张，降低全身血管阻力并增加心输出量，有效地改善CHF恶液质患者左心功能;通过增加肌肉力量，可增强运动能力和减轻肌肉萎缩。

3 结束语

心肌能量代谢稳态，对维持正常的心脏功能具有重要意义。在病理性心肌肥大或CHF时，心肌底物代谢从优先利用脂肪酸转变为优先利用葡萄糖。游离脂肪酸的大量堆积，可直接损害心肌细胞，加重心肌能量代谢障碍以及收缩功能紊乱。因此，有人提出“代谢重构”的概念，即由于心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致结构和功能异常的现象。Ghrelin可通过GH依赖性机制，对改善CHF患者左心功能和能量代谢产生有益的作用;亦能通过GH非依赖性途径，刺激食欲并减少脂肪的利用和增加碳水化合物的消耗，而诱导正性能量平衡与增加体质量。作为一种内源性的心脏保护物质，Ghrelin能通过多种机制改善心衰心脏功能，并能通过升高血糖、降低血乳酸和减缓心肌ATP含量的降低等调节能量代谢。其产生的正性能量平衡作用，对逆转和拮抗CHF恶液质患者的“代谢重构”是有益的［10］。

与对照组和心脏移植组比较，CHF患者Ghrelin水平明显增高，但进食量较低［11］。原因可能与Ghrelin抵抗有关。这提示我们，对CHF患者进行Ghrelin治疗存在着时机问题。

恶液质多发生在CHF晚期并预后不良，是涉及到代谢、免疫、激素等的复杂病理生理过程。神经肽Y、瘦素、黑皮质素、胰岛素、GH和Ghrelin参与其调节。因此，补充Ghrelin可能是治疗晚期心衰恶液质的一条新的途经。Ghrelin病理性升高，常见于心衰等严重疾病晚期出现的恶液质状态［12］，其 Ghrelin水平明显高于非恶液质患者和正常人。作为一种新的体液因子，Ghrelin可成为分解代谢增强的监测指标;并可对病情和预后进行评估，而成为疾病诊断的辅助指标。

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The treatment of Ghrelin on cardiac cachexia in congestive heart failure

XU Jian-ping1#，LIU Yang1#，HE Ge1，YANG Bao-yan2，YANG Bao-wei1，TANG Chao-shu3*

（1.Yanjing Medical College，Capital Medical University，Beijing 101300;2.No.1 Hospital Affiliated to Medical College of Shihezi University，Shihezi 832000;3.Dept.of Physiology，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China）

Ghrelin can promote growth-hormone releasing，vascular relaxing and lower blood pressure to improve heart performance.Ghrelin can also increase appetite，gain body weight and involve in regulating the metabolism of glucose and fat as well.Ghrelin can improve the function of blood vessel endothelium，inhibit inflammatory cell factor and myocardial hypertrophy so as to prevent myocardial remodeling.As an endogenous protective factor against myocardial damage，Ghrelin，by various mechanisms，can improve cardiac function in heart failure and cause positive energy balance，resulting in attenuating the development of cardiac cachexia in chronic heart failure.With its beneficial effect in against metabolic remodeling，Ghrelin may be a potential therapeutic approach to cachectic heart failure.As a monitoring index，Ghrelin may be used in evaluating the severity of heart failure and prognosis of the patients with heart failure.

Ghrelin;chronic heart failure;cachexia;energy metabolism;myocardial remodeling

R 459.1

A

1001-6325（2012）01-0102-05

2010－03－29

2011－06－12

国家自然科学基金（30670847）;国家重大基础研究项目（973项目）（2006CB503807）;