炎性因子在出血后继发性脑损伤中的作用机制研究进展

刘振华，仉烈炜，杜怡峰，王敏忠，赵佳丽

(1山东大学附属省立医院，济南250012;2山东中医药大学)

脑出血(ICH)具有高病死率及致残率。研究证实，脑出血后出血部位及血肿周围组织存在着炎性反应并且表达多种炎性因子，是脑出血后多种病理生理过程的基础［1～3］，炎性因子是出血后神经元继发性损害及神经功能障碍加重的重要因素［4，5］。炎性因子由免疫细胞合成，是有免疫活性的小分子多肽。在中枢神经系统中由星形细胞和小胶质细胞合成和分泌，参与机体代谢、免疫反应、炎症反应，具有重要的调节和介导作用。现将脑出血后血肿周围炎性因子的作用及机制的研究进展综述如下。

1 IL-1

IL-1是促炎性细胞因子，是一类具有广泛作用的多肽，分为IL-1α和IL-1β两种构型，与细胞膜上IL-1受体(IL-1R)结合，通过G蛋白发挥作用。IL-1β是IL-1在脑组织中的主要形式，主要参与T和B淋巴细胞增殖和分化，刺激造血干细胞分化，参与炎症反应［6］。IL-1β亦是多形核白细胞的直接和间接趋化因子，引起脑血肿周围的多形核细胞聚集，激活炎症介质，诱导黏附分子的合成和释放，加重脑组织损伤［7］;刺激花生四烯酸的代谢，增加氧自由基的释放，诱导一氧化氮合成酶的表达，使一氧化氮合成、释放增多，产生神经毒性［8］;激活星形胶质细胞，继而释放各种毒性因子引起血脑屏障破坏和细胞膜的进一步损伤，加重血管源性和细胞毒性脑水肿［9］;增加内皮细胞的黏附，并通过刺激内皮细胞表达白细胞黏附因子，使白细胞聚集在血肿周围，同时激活血液中的凝血酶原进入炎症前状态，增强白细胞反应，加重脑损伤，诱发神经元凋亡［10］。

动物实验证实，脑出血大鼠通过腺病毒介导促进IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)表达，IL-1Ra转导大鼠脑出血3 d后，同侧基底节脑水肿明显减轻，IL-1Ra治疗组大鼠凝血酶诱导的脑水肿也减轻。因此，控制IL-1通路可减轻脑出血继发性神经功能损害［11］。

2 IL-6

IL-6是分子量约为26 kD的细胞因子，机体多种组织(如骨髓或胸腺)、单核巨噬细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞及某些肿瘤均能产生IL-6［12］。IL-6对中枢神经系统发挥神经营养保护及神经毒性双重作用。

低浓度IL-6不仅有中枢介导、神经修复作用，也可促进神经生长和分化［13］;亦能够抑制脂多糖内毒素诱导单核细胞TNF-α和 IL-1的表达，反馈抑制IL-1的合成，下调N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活性，从而对神经元具有保护作用。

研究表明，脑组织在受到损伤时中枢神经系统星形胶质细胞和小胶质细胞可能会诱导产生IL-6，周围血液中分泌IL-6的白细胞数量亦增多，从而导致血清中IL-6升高［14］。高浓度IL-6可引起一系列神经损伤［15］。IL-6刺激成熟的B细胞在肝脏合成急性反应蛋白和纤维蛋白原;促进IL-1和TNF的合成;激活中性粒细胞和血管内皮细胞，增加内皮细胞表达细胞间黏附分子，使白细胞与内皮细胞黏附性增强，引起微循环障碍，加重血脑屏障的破坏和神经功能的损伤;激活补体系统产生细胞损伤;对单核巨噬细胞有趋化作用，导致脑出血周围组织单核巨噬细胞聚集;作用于血管内皮细胞，抑制前列腺素I2(PGI2)的产生，加强血小板生成素的活性，引起血管收缩、血凝降低，加重脑水肿。

3 IL-10

IL-10是一种抗炎因子，主要由淋巴细胞、单核巨噬细胞、血管平滑肌细胞等产生。研究表明，出血性脑血管病的患者血浆及脑脊液中IL-10浓度明显升高，与IL-6水平呈正相关［16］。IL-10通过以下机制减轻脑出血后血肿周围组织的损伤，发挥神经保护作用:调节脑脊液中凋亡蛋白、调节神经元对兴奋性氨基酸的敏感性、抑制一氧化氮合酶的产生，从而减轻兴奋性神经毒性诱导的神经元损伤［17］;对抗炎症反应物质IL-1Ra具有正向调节作用，抑制炎症级联反应，抑制IL-1、TNF及IL-6等促炎症细胞因子的合成和活性［18］;降低巨噬细胞分泌自由基、氮氧化物、金属蛋白酶等毒性物质;抑制动脉粥样硬化的形成，促进斑块愈合［19］。

4 TNF-α

TNF是促炎性细胞因子，分为TNF-α和 TNF-β，前者为其主要亚型。TNF-α为细胞分泌蛋白，是一种多功能的促炎性细胞因子，具有多种生物活性，广泛参与炎性反应和免疫调节作用。脑组织损伤后，小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元、血管内皮细胞和侵入的白细胞、巨噬细胞均可分泌TNF-α。其不仅是一种有效的肿瘤杀伤因子，还是机体炎症及免疫应答的重要调节因子。一项应用胶原酶加肝素诱导大鼠纹状体出血的研究发现，脑出血24 h后血肿周围组织TNF-α mRNA蛋白表达升高，中性粒细胞、巨噬细胞及小胶质细胞中TNF-α表达也升高。在造模前15 min和造模后3 h，将TNF-α特异性反义脱氧寡核苷酸直接注入纹状体出血部位，结果发现血肿周围组织的TNF-α mRNA和蛋白表达水平降低，凋亡细胞数量减少，神经功能缺损明显改善［20］。提示TNF-α可促进脑出血时血肿周围组织的炎性反应，引起脑出血后继发性脑损伤。及时抑制TNF-α表达可减轻脑出血周围组织的进一步损害，达到神经保护作用。

TNF-α表达升高诱导继发性脑损害的机制可能包括:①激活磷脂酶A2，诱导花生四烯酸释放，促进脂质过氧化物和氧自由基产生。②促进中性粒细胞向脑出血周围组织聚集，并释放更多的细胞因子。③诱导白细胞表达黏附分子，促进炎性反应。④促进血小板活化因子等释放，引起血管收缩和凝血过程，加重脑缺血性损伤。

总之，深入研究炎性因子的可调性进而对炎症反应进行干预，是抑制继发性脑细胞凋亡、功能恢复、改善预后等的重要手段，对指导临床脑出血的治疗具有重大意义。

［1］Machenzie JM，Clayton JA.Early cellular events in the penumbra of human spontaneous intracerebral hemorrhager［J］.Stroke Cerebrovas Dis，1999，8(1):1-8.

［2］Hua Y，Keep RH，Hoff JT，et al.Brain injury after intracerebral hemorrhage:the role of thrombin and iron［J］.Stroke，2007，38(2 Suppl):759-762.

［3］Samadani U，Rohde V.A review of stereotaxy and lysis for intracranial hemorrhage［J］.Neurosurg Rev，2009，32(1):15-22.

［4］金晓烨，贺丽，王建祯.微创碎吸术治疗高血压脑出血及血肿内炎症细胞因子动态变化的意义［J］.中国急救医学，2005，25(6):416.

［5］刘振华，郝茂林，潘宁.颅内血肿穿刺清除术治疗老年高血压脑出血的临床研究［J］.中国现代神经疾病杂志，2007，7(5):465-466.

［6］Yamasaki Y，Matsaura N，Shozuhara H，et al.Interleukin-1 as a pathosenetic mediator of ischemic brain damage in rats［J］.Stroke，1995，26(4):676.

［7］Fassbender K，Rssol S，Kammer T，et al.Proinflam matory cytokines in serum of patients with acute cerebral ischemic kinetics of cerection and relation to the extent of brain damage and outcome disease［J］.J Neurol Sci，1994，122(2):135-139.

［8］Ghosh S，Standen NB，Galnianes M.Failure to precondition pathological human myocardium［J］.J Am Coll Cardiol，2001，37(3):711-718.

［9］Kimelberg HK.Current concepts of brain edema.Review of laboratory investigations［J］.J Neurosurg，1995，83(6):1051-1059.

［10］Farkas G，Marton J，Nagy I，et al.Experimental acute pancreat it is results in increasd blood-brain barrier permeability in the rat:a potential role for tumor necros is factor and interleukin-6［J］.Neurol Sci Lett，1998，242(3):147-150.

［11］Masada T，Hua Y，Xi G，et al.Attenuation of intracerebral hemorrhage and thrombin-induced brain edema by overexprssion of interleukin-1 recept or antagonist［J］.J Neurosurg，2001，95(15):680-686.

［12］Ladecola C，Acexander M.Cerebral ischemia and inflammation［J］.Currt Opin Neurol，2001，14(1):89-94.

［13］ Loddick SA，Tumbull AV，Rothwell NJ.Cerebral interleukin-6 and interleukin-1 recept or antagonist in acute stroke［J］.Ann Neurol，1995，27(6):800.

［14］肖岚，黎杏群.白介素-6与脑缺血损伤［J］.国外医学:神经病学神经外科学分册，2000，27(5):258.

［15］ Henrich-Noack P，Prenn JH，Krieglstein J，et al.Transforming growth factor beta l protects hippocampal neurons against degeneration caused by transient global ischemic:dose-response relationship and potential neuropretective mechanisms［J］.Stroke，1996，27(9):1609-1615.

［16］Dziedic SH，Kostulas N，Matusevicius D，et al.High levels of IL-10 secreting cells are present in blood in cerebrovascular diseases［J］.Eur J Neurol，1999，6(4):437-442.

［17］ Grilli M，Barbieri I，BasuderH，et al.Interleukin-10 modulate neuronal threshold of valnera bility to ischaemic damage［J］.Eur J Neuosci，2000，12(7):2265-2272.

［18］张凯，何志义.白细胞介素-10与急性脑血管病［J］.国外医学:脑血管病分册，2001，9(5):302.

［19］Mallat I，Heymes C，Ohan J，et al.Expression of interleukin-10 in advanced human atherosclerotic plaques:relation to in clucible nitric oxide synthase expression and cell death［J］.Arte Rioscler Thromb Vasc Biol，1999，19(3):611-616.

［20］Mayne M，Ni W，Yan HJ，et al.Antisense oligodeoxynucleotide inhibition of tumor necrosis factor-alpha expression is neuroprotective after intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2001，32(1):240-248.