解读2012年欧洲尖锐湿疣治疗指南

李 蕾，邹先彪

尖锐湿疣是目前国际上常见的三大性病之一，国际性病联合会欧洲分会（IUSTI Europe）、欧洲皮肤病学协会（EDVA）及欧洲内科学协会根据预先确定的搜索策略，将2011年3月以前欧洲的生殖器疣治疗资料在MEDLINE、EMBASE和Cochrane信息库中进行了广泛的搜索，检出相关系统性综述和随机对照试验，获得并分析、校对了原始数据，制定出了2012年欧洲尖锐湿疣治疗指南。本文对此指南的精要做一解读。

1 病因学及传播

尖锐湿疣（也称生殖器疣、肛门生殖器疣），是一种由人乳头瘤病毒（HPV）（主要是低危型的HPV-6、11型引起）感染引起的良性增生性病变，超过95%的皮损里均可检出这两型病毒，有时还并发感染其他高危型，如HPV16。生殖器疣主要通过性传播，在性伴间传播率约为60%。非性伴间的传播途径在本指南中并未提及。

2 临床特征及并发症

除常见的尖锐湿疣临床特征外，指南强调：原发皮损常发生于性交时破损的部位，融合性疣体在免疫功能低下的患者及糖尿病患者中更常见。未行包皮环切术的男性，龟头、冠状沟、包皮内侧面最常受累，而已行包皮环切术的男性阴茎体最易受累。肛内尖锐湿疣多发生于肛交之后，齿状线附近较少出现疣体。

尖锐湿疣患者常有焦虑、内疚、愤怒及自尊丧失感，并可由此而影响性生活质量，同时亦有对未来生育能力及患癌风险的担忧。

需要引起皮肤科医生高度重视的是：①外阴、肛内、阴茎上皮内瘤形成（即VIN、 AIN 、PIN）等肛周生殖器癌前病变和（及）外阴癌、直肠癌、阴茎癌等侵袭性损害可与肛门生殖器疣同时存在。高危型HPV所致尖锐湿疣亦有发展成肿瘤的可能性，故二者往往容易混淆或误诊。②鲍恩样丘疹病是肛门生殖器上皮内瘤病谱的一部分，由高危型HPV亚型感染所致，也易误诊为尖锐湿疣，组织病理检查可资鉴别。③肛周生殖器部位的皮损如果有出血、不规则的色素沉着、溃疡、明显的皮肤浸润，则应高度怀疑不良病变的可能性，应行组织病理检查。④HPV6/11感染引起巨大尖锐湿疣，是疣状癌的一种形式，有向皮肤深部浸润性生长的特点。需要外科治疗及肿瘤科专家会诊，最近有报道认为此病的放疗和化疗效果好。

3 诊断要点

国内诊断尖锐湿疣主要以肉眼判断和醋酸白试验为主，且多仅观察患者所指的发病部位。而该指南的诊断要点是检查应在光线充足的地方，小的皮损可用放大镜或阴道镜检查。男性都要检查尿道口，最好也检查肛周、肛内。女性均要检查肛周，还要检查有无宫颈和阴道内皮损，最好也检查肛内。典型皮损无需活检，若怀疑有癌前病变或癌，则须行组织病理检查以资鉴别诊断。同时需要与珍珠样阴茎丘疹、皮脂腺异位症、传染性软疣、脂溢性角化病等鉴别。该指南认为尖锐湿疣HPV分型检查临床价值不高，不推荐使用。而醋酸白试验检测亚临床HPV感染是否有意义值得商榷。该指南强调扩大检查范围，可能与现代性生活方式多样性和同性恋人群增加有关。解读者认为，对于初发小疣体或亚临床，指南之外的皮肤镜检查和光动力诊断是值得期待的诊断方法。

4 治疗

该指南将尖锐湿疣的治疗方法分为两大类：一种是家庭治疗，包括外用鬼臼毒素、咪喹莫特、茶多酚；还有一种是诊疗机构治疗，包括冷冻、外用三氯醋酸、手术等。指南所采集的研究数据显示，只有外科治疗初期清除率接近100%，其他所有疗法均会复发。复发率＞20%～30%。所有治疗方法均会伴随瘙痒、烧灼感、糜烂和疼痛等局部皮肤反应。指南对治疗方法按循证医学分级原则进行对应分级，循证评估水平由高到低分别是Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa 、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ，推荐级别由高到低分别是A（循证水平Ⅰa、Ⅰb）、B（循证水平Ⅱa 、Ⅱb、Ⅲ）、C（循证水平Ⅳ），级别愈高，循证依据愈充分，愈值得临床推荐应用。

4.1 家庭治疗

4.1.1 鬼臼毒素（0.15% 乳膏或 0.5% 溶液）（Ⅰb，A） 用法为每日2次外用，共3 d，停用4 d。阴茎疣体用0.5%的溶液更方便。女性阴部及肛周疣体用0.15% 的乳膏更有效。外用0.5% 溶液3～6周疣体清除率为45%～83%。鬼臼毒素溶液对女性和包皮环切术后的男性的有效性略低一些。外用0.15% 的乳膏4周，疣体清除率为43%～70%，清除疣体后8～21周，复发率为6%～100%。且高达65%的患者用药后出现短暂的烧灼感、刺痛感、红斑和（或）糜烂。该药应禁用于妊娠期。治疗期间，育龄女性必须采取避孕措施或避免性生活。

4.1.2 5%咪喹莫特乳膏（Ⅰb，A） 用法为每周3次，睡前外用，次日晨起用肥皂和清水洗去，直至疣体清除，或最多外用16周。治疗部位可能会出现局部反应，休息期会缓解，或通过减少使用频率来减轻。治疗16周疣体清除率为35%～68%，女性清除率高于男性。复发率相对较低，为6%～26%。该药外用不良反应主要为红斑，偶尔发生重度炎症，使治疗中断。治疗后出现包茎和硬化性苔藓也有报道。动物实验未显示咪喹莫特有致畸性。虽然药品说明书不推荐妊娠期女性使用，但已有的个案报道显示2例妊娠妇女应用咪喹莫特治疗并未发现不良的妊娠事件或胎儿畸形。妊娠期尖锐湿疣患者应用咪喹莫特治疗的安全性尚待进一步评估。

4.1.3 茶多酚（veregen，10% 软膏）（Ⅰb，A） 茶多酚是一种绿茶提取物制剂，主要成分是表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（epigal-locatechin gallate，EGCG）。虽然其确切的治疗机制尚不明了，但已有研究显示EGCG有一定的抗增生的作用。目前茶多酚主要在欧美国家应用，欧洲市场上是10%的软膏，美国的是15%的软膏。该药每日外用3次直至疣体完全清除，或最多应用16周。妊娠期不能使用。双盲安慰剂对照研究显示该药治疗12～16周，疣体清除率为47%～59%。治疗后12周随访，复发率很低，仅为7%～11%。10%和15%的软膏作用无明显差异。局部不良反应的发生率与前两种药类似。虽然此药的短期治愈率并不高，但因其有较低的复发率，故有可能成为一种预防复发的外用药。

4.2 诊所治疗

4.2.1 冷冻治疗（Ⅰb，A） 冷冻时需覆盖疣体表面直至皮损周围形成数毫米的冷冻晕轮。每个皮损均要反复冻融。治疗技术很难标准化，不同操作者治疗效果有很大差异。冷冻通常隔1周做1次。其特点是简单、廉价，很少发生瘢痕和色素脱失，妊娠期治疗安全。冷冻治疗疣体清除率为44%～75%。清除后1～3个月复发率为21%～42%。

4.2.2 80%～ 90%三氯醋酸溶液（TCA）（Ⅰb，A）用棉棒沾取少量溶液直接涂于疣体表面，通常每周1次。适用于小的尖形的疣体或丘疹型疣体，不太适合角化的或大的疣体。TCA具有腐蚀性，烧灼过度可引起瘢痕，使用时应备好中和剂（如碳酸氢钠）。理想的治疗结果是浅表溃疡无瘢痕愈合。其治愈率为56%～81%，复发率为36%，TCA可在妊娠期安全使用。

4.2.3 手术治疗 手术方法有很多种，包括电烧（Ⅰb，A），剪切术（Ⅰb，A），刮除和激光治疗（Ⅱa，B)。外科手术可作为首选，大部分患者可在局麻下进行。建议浸润麻醉前常规使用局麻乳膏，能明显减少注射时的不适。使用100 mg利多卡因即能使组织快速浸润麻醉。亦可辅助应用肾上腺素以减少出血，但阴茎和阴蒂禁用，最好不要选择复方制剂，以防意外发生。只要谨慎操作，简单的手术就能清除疣体，使患者非常满意。常用的有高频电烧、剪切术、刮除术和激光手术等，当皮损较少时，适合剪切术，术后辅以电烧控制出血，并破坏残余的疣体。据报道，高频电烧和剪切术清除率分别为94 %～100%和89%～100%，复发率为19%～29%。若疣体数量少，则刮除术是一种简单有效的治疗方法，术中可以用电烧或硝酸银止血。二氧化碳和YAG激光亦可用于较小的疣体。但无论是高频电疗还是激光手术，操作时均应戴口罩，使用排烟装置。目前尚无刮除术与激光治疗的随机对照研究报道。成形手术（Ⅳ，C ）作为最低级别的推荐方法，对于巨大疣、广泛疣、肛周疣或肛内疣、儿童特殊疣体是一种最简便的方法，需在全麻下由外科医生执行。

4.3 非常规推荐的治疗方法

一般不推荐常规使用鬼臼树脂或干扰素治疗。20%～25%的鬼臼树脂，是鬼臼属植物非标准化的树脂提取物，生产成本低廉，疗效温和。但高达10%的鬼臼树脂中包含致突变化合物槲皮素和山萘酚，局部应用后可能产生包括死亡、胎儿宫内死亡、致畸和各种神经系统并发症等严重的全身毒性反应。干扰素外用或病灶内注射具有一定治疗作用，指南认为联合疗法在临床中应用较少，其疗效需进一步评估。

4.4 治疗路径

首次感染尖锐湿疣的患者，应进行其他性传播疾病的筛查。治疗的同时需通知性伴及时体检。应告知女性患者做宫颈细胞学筛查。尖锐湿疣治疗方法的选择取决于疣体形态和病变程度，由医生和患者共同决定。疣体局限的患者（1～5个疣）通常选择在医院立即开始治疗。该指南提及一些患者疣体会自发消退，可不予治疗，但并未明示如何甄别这类人群的存在或方法，且在我国尖锐湿疣患者都有迫切治疗的需求，故此不适合在我国应用。阴道疣体可以用TCA或冷冻治疗。尿道内疣可以用TCA或各种外科手术治疗。体积小的肛内疣可用TCA治疗，依从性好的患者可用咪喹莫特。此外，外科手术亦可用于肛内疣的治疗。所有患者的治疗应该至少每4周随访1次，如果发现反应不佳，应及时调整治疗方案。我们注意到对于肛内、尿道内疣的治疗，欧洲国家采用外科手术切除的报道不在少数，而国内目前开展的5-氨基酮戊酸-光动力疗法（ALA-PDT）对此类部位的尖锐湿疣有较好的疗效，且对组织结构无破坏，是一种值得推广的疗法。

4.5 妊娠期患者的治疗

妊娠期患者疣体可增大增多。分娩时患有生殖器疣的女性，所产婴儿在青少年时期发生喉乳头状瘤病的风险是1/400。没有证据表明治疗可以减少这种风险，尖锐湿疣在产褥期常可自行消退。

4.6 免疫功能下降患者的治疗

艾滋病病毒感染者和医源性免疫抑制患者生殖器疣的发病率较高。此外，HIV阳性者对治疗的反应较差，复发亦更常见。最近一项高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）的患者使用咪喹莫特的研究显示，总清除率为31%～32%，而手术联合咪喹莫特治疗的随机对照试验显示，初期清除率为100%。

5 性伴侣的告知

应评估现在及过去6个月内的性伴侣有无病变发生，并进行性病防治的教育和咨询。安全套是否能预防HPV的传播尚无定论。但最近数据表明，男性使用安全套可以保护女性不感染HPV，当性伴侣双方感染相同型别的HPV时，安全套对疾病治疗有促进作用。因此，当性伴侣任一方有生殖器疣时，推荐应用安全套，直至痊愈。

值得注意的是，尽管美国2010年CDC尖锐湿疣指南中提及光动力疗法是治疗尖锐湿疣的可选择方法之一，国内外亦有诸多学者发表了ALA-PDT治疗尖锐湿疣的论文，而该指南查阅的也是2011年前的文献，却未提及光动力治疗尖锐湿疣的数据。推测可能的原因是目前ALA-PDT治疗尖锐湿疣文献缺少大样本、多中心、随机双盲的临床验证资料之故。此外我们还注意到咪喹莫特乳膏和绿茶提取物茶多酚软膏在欧洲指南中的推荐使用级别较高，但这两种药物单独使用16周疣体清除率并不高，都在50%左右，这种高推荐级别和长疗程、低清除率的共存现象在于国外患者对治疗上的顺应性较高，而国内患者求治“速效”的心理状态更为突出些。因此，我们在借鉴国外指南的同时，应根据求治患者的具体病情和心态采用合理的方式，这也是欧洲指南中提到的医患双方共同决定治疗方式的选择。

[From Lacey CJ, Woodhall SC, Wikstrom A, et al. 2012 European guideline for the management of anogenital warts. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Mar 12. doi: 10.1111/j.1468-3083.2012.04493.x. ]