雷公藤的研究进展

黄明来，马 卓

(湖北工业大学生物工程学院，湖北 武汉430068)

雷公藤(Tripterygiumwilfordii)为卫矛科植物雷公藤的根，是我国重要的天然药物资源，主产于云南、贵州、浙江、安徽、湖南和福建等地[1]，具有清热解毒、祛风通络、舒筋活血、消肿止痛、杀虫止血等功效。最早记载于《神农本草经》，其味辛、苦，性凉。入肝、脾二经，通十二经络，其皮有毒，药用其木质部[2]。传统的药用部位为其根，也有文献报道雷公藤茎叶中的化学成分和根部基本一致，因此，雷公藤地上部分的药用价值开发也是值得重视的[3]。

作者从雷公藤的活性成分、药理作用、毒副作用及其解决方法等方面对雷公藤的研究进展进行了综述。

1 雷公藤的活性成分

迄今为止，已从雷公藤中分离鉴定了140多种天然化合物，主要为半萜类(包括半萜生物碱类)、二萜类和三萜类，还含有少量木质素和其它化合物[4]。

1.1 生物碱类

雷公藤中的生物碱主要是雷公藤碱(Wilfordine)、雷公藤次碱(Wilforine)、雷公藤宁碱(Wilfornine)、雷公藤碱戊(Wilforidine)、雷公藤晋碱(Wilforgine)、雷公藤碱己(Wilformine)、雷公藤碱丁(Wilfortrine)、雷公藤碱庚(Wilforzine)、雷公藤碱辛(Neowilforine)、雷公藤新碱(Euonine)和Triptofordinine F-1、Triptofordinine F-2、Wilfordinine A、Wilfordinine B、Wilfordinine C等[5]。此类化合物主要用于抗菌、杀虫等，其中一些生物碱也有较强的免疫抑制作用[6]，对生物机体有毒性或强烈的生理作用。

1.2 二萜类

雷公藤中的二萜类化合物分为3种类型：贝壳杉烷型、泪柏醚型和松香烷型。近年来报道的二萜类化合物主要有：Triptobenzenes A～N、Triptoquinone H、5种贝壳杉烷二萜、1种泪柏醚二萜、1种松香烷二萜和16-Hydroxy-19，20-epoxy-kaurane等[7]。药理实验证实二萜类化合物为雷公藤的主要活性成分，表现出较强的免疫抑制活性，但毒性较大。

1.3 三萜类

雷公藤中的三萜类化合物主要有：雷公藤内酯甲 (Wilforlide A，T1)、雷公藤内酯乙 (Wilforlide B)、雷公藤三萜酸A (Triptotriterpenic acid A，T3)、雷公藤三萜酸B (Triptotriterpenic acid B)、雷公藤三萜酸C (Triptotriterpenic acid C，T28)、Selaspermic acid、3，24-Dioxofridelan-29-oic acid、3-Epikatonic acid等[7]。此类化合物多以游离状态或成苷、成酯的形式存在于中草药中，具有溶血、抗癌、抗炎、抗菌及抗病毒等作用[8]。

1.4 倍半萜类

雷公藤中的倍半萜类化合物主要有：雷藤素(Wilfornide)、Triptofordin A、Triptofordin B、Triptofordin C-1、Triptofordin C-2、Triptofordin E、Triptofordin F-l、Triptofordin F-2、Triptofordin F-3、Triptofordin F-4、Triptofordin D-1、Triptofordin D-2、雷公藤类酯、5′-甲氧基-(-)-松脂素、丁香脂素等[9]。此类化合物具有一定的抗肿瘤、强心、抗疟、抗菌和神经毒性等作用[10]。

1.5 其它类化合物

雷公藤中还含有卫矛醇、卫矛碱、1，8-二羟基-4-羟甲基蒽醌、L-表儿茶素、扁朔藤素、富马酸、谷甾醇、3-乙酰氧基齐墩果酸、胡萝卜苷、雷公藤总苷(T) (即雷公藤多苷 GTW)、多糖、葡萄糖、果糖、萨拉子酸、挥发性成分等[4]。这些化合物共同作用使得雷公藤被广泛用于治疗类风湿关节炎、肾小球肾炎、红斑狼疮和多种自身免疫性疾病及皮肤病等[11]。

2 雷公藤的药理作用

2.1 免疫系统作用

雷公藤植物中大多数活性成分具有免疫抑制作用，少数具有免疫调节作用。Yang等[12]在大鼠急性毒性实验中，给予灌服雷公藤根皮煎剂，发现大鼠的脾脏、胸腺萎缩，所有淋巴组织内淋巴细胞数减少并大多坏死，且以脾小结、淋巴小结等β淋巴细胞分布的部位病变最为明显。这些研究证实了雷公藤能全面作用于淋巴细胞而抑制免疫，尤其对体液免疫的作用较显著。

雷公藤以其独特的免疫抑制效应在多种自身免疫性疾病的治疗中发挥着重要的作用。雷公藤对体液免疫亢进及免疫复合物疾病有显著疗效，通过抑制细胞免疫，减少淋巴因子的产生；同时抑制体液免疫，减少抗体的生成，从而使亢进的免疫反应减弱，达到对免疫系统的调节。雷公藤对巨噬细胞的吞噬作用亦有影响，可见其作用涉及免疫应答的中央枝和传出枝。大量的药理研究表明：雷公藤提取物或其活性单体(如雷公藤甲素、红素等)可抑制许多炎症介质和免疫因子如一氧化氮(NO)、抗原呈递细胞、人嗜酸性粒细胞、核因子KB(NF-KB)等的产生和释放，诱导自身或其它细胞凋亡，并对免疫因子有直接阻断作用。

2.2 抗排异作用

有报道雷公藤多苷可部分取代环孢素A(CsA)，有效缓解器官移植的排异作用[13]。雷公藤甲素与环孢菌素合用有协同作用，能增强移植抗排斥作用，提高环孢菌素疗效，从而减少环孢菌素的用量及单独使用环孢菌素所致的不良反应。

丁文龙等[13]将日本大耳兔的神经移植于Wistar大鼠坐骨神经，并给移植的大鼠服用雷公藤甲素，与未用药的对照组比较，用药组可见再生神经纤维长入移植神经，并向远段坐骨神经生长，且移植神经和远段神经内的再生神经纤维中髓纤维和无髓纤维兼而有之，而对照组大鼠因免疫排斥反应导致神经不能再生。

2.3 抗肿瘤作用

已证明雷公藤甲素、乙素和内酯酮有抗癌作用。雷公藤的抗肿瘤机理在于其烷化作用抑制了癌细胞DNA的合成，并调节抗体的免疫功能。现已查明约有60种肿瘤细胞株可以被雷公藤甲素抑制，其中以直肠癌细胞株HCT-116和乳腺癌细胞株MCF-7最为敏感，中枢神经系统的肿瘤细胞株SNB19和U251次之。雷公藤甲素可诱导淋巴细胞凋亡。研究发现，雷公藤甲素和乙素抗肿瘤的同时，能抑制RNA及蛋白质的合成，并干扰DNA复制。体外实验证实雷公藤对乳腺癌细胞MCF-7和BT20及胃癌细胞MKN-45、MKN-7和KAT0-Ⅱ的生长都有抑制作用。雷公藤甲素的抗肿瘤作用明显强于紫杉醇，特别是对卵巢癌和肾癌细胞的作用尤其突出。推测其作用机制可能与抑制IL-6或其它生长因子的产生有关[14]，故进一步深入研究雷公藤甲素对这类肿瘤的作用机制对于肿瘤的选择性治疗具有重要的意义。

2.4 抗生育作用

研究表明，雷公藤总苷能降低初级精母细胞核内DNA含量，其作用部位包括睾丸、附睾和精子，作用部位和病变程度与给药总量有关，最终也可累积至精原细胞。临床观察发现，雷公藤可使育龄女性患者月经减少甚至闭经、阴道细胞不同程度地萎缩，且生殖器官改变具可逆性，但临床未见致畸作用的报道[14]。

雷公藤虽然具有明显抗生育作用，但对一氧化氮合成酶(NOS)显阳性的睾丸间质细胞数量及NOS活性无明显影响，这说明雷公藤的抗雄性生育作用不是通过减少NOS的产生而发挥作用，也提示用雷公藤抗生育后不会降低间质细胞分泌睾丸酮的能力，因而不会影响男性的性功能。雷公藤内酯酮在不影响机体脏器和生殖器官的情况下，有显著的雄性抗生育作用，在有效剂量下对机体的毒副作用小[15]。因此，雷公藤内酯酮可用于非类固醇类男性避孕前体药物的研制。

2.5 抗炎作用

雷公藤中的多种化合物均具有抗炎作用。10 mg·kg-1雷公藤总苷对正常大鼠甲醛性足脓肿胀有抑制作用；对佐剂性关节炎亦有明显的抗炎作用；对人鼠琼脂性关节肿和棉球肉芽肿及组胺所致毛细血管通透性增大均有明显的抑制作用。雷公藤总苷能阻断组胺、5-羟色胺对离体肠的作用，但对大鼠肾上腺内维生素C含量无影响。说明雷公藤总苷抗炎作用并非由于兴奋垂体-肾上腺皮质系统所致[15]。

2.6 其它作用

雷公藤还具有一定的抗菌作用。据报道雷公藤对金黄色葡萄球菌、607分枝杆菌、枯草芽孢杆菌、无核杆菌均具有明显的抑制作用。此外，Lawrence等[16]认为雷公藤还对神经组织具有一定的保护作用，可用于治疗神经系统疾病，如雷公藤甲素等对于多巴胺(DA)神经具有显著的营养作用。雷公藤可刺激中脑神经细胞的生长，也可以延长皮质细胞的生长过程，还可以对抗外毒素、内毒素和兴奋神经毒素对神经细胞的损害，对细胞生存具有明显的保护作用。

有报道指出雷公藤多苷片对于治疗糖尿病、肾病有较好的效果[17]。雷公藤多苷对多种肾病，包括慢性肾小球肾炎、NS、HSPN和LN等均有一定的疗效，可以减少尿蛋白的排出[18]。

除了临床应用外，雷公藤还是一种很好的杀虫剂。雷公藤植物的根皮粉末及其提取物对菜白蝶、蒽麻夜蛾等多种鳞翅目幼虫以及黄守瓜、铁甲虫等害虫有拒食、胃毒和麻痹作用；对甘蔗棉蚜、棉大卷叶虫等有触杀作用[19]。雷公藤对多种害虫有效，作用方式复杂，药效迅速。因此，它具有化学农药速效的特点而没有化学农药的缺点，是一种有良好开发前景的生物农药。

3 雷公藤毒副作用及其解决方法

雷公藤具有一定的毒副作用，其有效活性成分雷公藤甲素同时也是毒性成分。服用过量雷公藤皮煎煮液可使肾小管变性、坏死，严重时可发生急性肾功能衰竭而死亡。此外，还可能导致肝、心等功能衰竭，有时会发生皮肤变态反应等。雷公藤对肠胃影响较大，会出现恶心、呕吐等现象。长期服用雷公藤会导致骨质疏松，对骨骼造成不可逆转的损害。

3.1 对消化系统的影响

雷公藤所致的消化系统不良反应最为常见，口服雷公藤的各种提取物均可引起，且正常剂量即可发生。一般在用药后2～15 d出现，表现为口干、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻及便秘等。患者多可耐受，停药后不良反应消失。资料显示发生在消化系统的不良反应病例数为322例(包括肝损伤48例，占全部病例数的30.7%)[20]。

3.2 对骨髓及血液系统的影响

雷公藤有骨髓抑制作用，可引起白细胞(WBC)及血小板减少，严重者可发生粒细胞缺乏、贫血和再生障碍性贫血。据统计涉及骨髓及血液系统损伤的不良反应为12.3%左右[21]。雷公藤甲素对人体外周血淋巴细胞的毒理学研究表明，中剂量的雷公藤甲素可引起混合培养的淋巴细胞数目减少，B淋巴细胞和T4淋巴细胞对雷公藤甲素毒性作用较为敏感。研究发现，雷公藤内酯醇能诱导血栓性浅静脉炎，同时炎症反应又导致血小板、白细胞和纤维蛋白沉积而形成血栓[13]。

3.3 对心血管系统的影响

心血管系统方面的不良反应主要表现为心悸、气短、心率失常。严重者血压可急剧下降，个别患者出现室颤而导致死亡。据统计，心血管系统的不良反应病例11例(1.0%)，其中死亡4人[21]。

3.4 对免疫系统的影响

贾传春等[20]对雷公藤多苷片临床不良反应研究表明，治疗剂量的雷公藤多苷片会对免疫功能表现出抑制作用，而超量的雷公藤多苷片则会引起淋巴器官的萎缩和淋巴细胞的坏死。

3.5 其它不良反应

服用雷公藤制剂还可导致对生殖系统的损害，其中男性表现为精子数量显著减少，活动力下降；女性表现为经量减少或闭经，但停药后均可以恢复正常。另外，服用雷公藤还可能引发皮肤过敏反应，主要表现为皮肤瘙痒、多型性红斑药疹、结节性红斑，发病率一般在10%左右，服用半月后发生，停药后，给予相应的激素、维生素C和抗过敏药物即可治愈[22]。其它的一些副作用包括复视、听力减退、水肿等。

3.6 雷公藤毒副作用的解决方法

虽然雷公藤临床应用广泛，但是由于其有效成分也是其有毒部分，故如何在不影响疗效的基础上降低或消除其毒性，一直是研究人员关注的重点，目前主要的手段是通过改良剂型来降低雷公藤的毒副作用[4]。

目前，临床上应用的雷公藤制剂包括：雷公藤总苷片、雷公藤微囊片、雷公藤缓释片、雷公藤滴丸、雷公藤双层栓和雷公藤巴布剂。此外，还有雷公藤注射剂、膜剂、贴剂、软膏及糖浆等[23]。

雷公藤总苷片利用带皮的雷公藤根为原料，采用乙醇提取，提取物用低极性有机溶剂处理。药效学研究表明：雷公藤总苷片疗效好，不良反应较少，前景较好。

雷公藤微囊片利用雷公藤的叶片为原料，采用有机溶剂萃取，萃取物用β-环糊精包合制成微囊片。药效学研究表明：雷公藤微囊片确实起到了促进溶解、保证疗效、降低毒性的作用。

雷公藤缓释片采用固体分散剂和阻滞剂制成。患者服用后30%的药物在胃内吸收，70%的药物在肠道吸收，既保持了有效的血药浓度，也显著减少了消化道的不良反应。

雷公藤滴丸是雷公藤乙酸乙酯提取物的制剂改进，具有缓释、用药量少、疗效明显、不良反应少等特点。

雷公藤双层栓是雷公藤乙酸乙酯提取物制剂的又一改进。双层栓剂的上层为空白层、下层为含药层。该药的最大特点是当药物进入肛管后，空白层首先溶化，形成液态基质屏障层，防止药物层溶化后向上扩散，避免了相当一部分的药物由上静脉经门静脉吸收，而直接从直肠中、下静脉和肛管静脉进入体循环，从而绕过了肝脏。该药生物利用度高，对肝及胃肠道毒性小，对不便口服者不失为一种良好的给药途径。

4 展望

目前，雷公藤制剂的生产不够规范，不同药厂所生产药物的组分及有效成分含量不同，疗效各异，从而在一定程度上制约了雷公藤的推广和开发，且都面临着毒副作用大的问题。

纳米技术的发展为雷公藤制剂的研发提供了新的方向，为雷公藤制剂在微囊、微乳方面的发展提供了很大的空间，对降低雷公藤毒副作用意义非凡。鉴于天然产物生理活性的相互协同性、作用范围的多靶点性，对雷公藤的研究除了毒性单体化合物的分离与提纯外，还应进行整体研究，发挥其所含活性化合物的综合作用，对其临床应用才具有真正的价值。

目前，雷公藤需求量大而资源相对紧张，有研究者利用内生真菌发酵获取其次生代谢产物；还可以通过组织和细胞培养、化学合成以及生物合成的基因修饰等途径来获得雷公藤活性成分。相信随着科学技术的不断进步，雷公藤的应用会得到更大的发展。

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