老年人高尿酸血症与代谢综合征相关因素研究进展

陈靖刚 于俊青 舒勤 张磊

近年来高尿酸血症(HUA)与代谢综合征(MS)作为心、脑、肾及外周血管性疾病高危因素受到关注，并对其中相关性进行了大量临床和基础研究，获得了许多临床一线研究材料。随着我国人口老龄化，HUA和MS已成为老年人群缺血性、退行性血管病流行的主要病因，严重威胁社会、家庭和人群健康，应引起医疗保健工作者重视。为认识老年人HUA和MS相关因素相互作用、发病机制和流行病学特点，提高防治对策，探讨HUA与MS在老年病防治中的地位和作用。

1 临床研究进展

随着医学科学发展和我国城乡居民生活条件改善，人们逐步认识到防治疾病关口前移的重要性，中老年人HUA和MS已成为体检的主要异常数据，其所导致的心脑肾及外周血管性疾病的危害正逐步被医患所共知，也成为临床防治的热点。

1.1 尿酸基础与临床研究 尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，也是机体内源性水溶性抗氧化剂之一，在体内应激状态时可升高，对机体起保护作用。但在37℃时血尿酸(SUA)饱和度为420 μmol/L，如 SUA水平持续超过这个饱和点，则成为HUA，不但对器官组织造成直接损伤，还会多方面影响机体能量代谢过程。一般认为男性 ＞420 μmol/L，女性 ＞357 μmol/L，就被称为HUA，分为原发性和继发性2类［1］。老年人以原发性HUA为主，主要是尿酸合成增加和(或)尿酸排泄减少引起。内源性代谢产生的尿酸约占体内总尿酸的80%，外源性尿酸约占体内尿酸总量的20%。当SUA＞600 μmol/L时，尿酸在血液中会结晶析出，应大量输液和碱化尿液，防止尿酸结晶沉积于关节组织、血管内膜、肾小球和肾小管等相关靶组织和器官，造成组织器官的损伤。如急性痛风就是尿酸结晶大量沉积于关节组织引起的滑膜炎;痛风性肾病是尿酸微结晶沉积在肾髓质间质、锥体和乳头所致，并常伴有急性和慢性间质炎性改变、纤维化、肾小管萎缩、肾小球和肾小动脉硬化。HUA和尿酸微结晶可在血管壁引起内皮细胞损伤，继而发生组织序贯性炎性改变，激发血小板和白细胞聚集，血管活性物质增加，毛细血管脂质沉积，动脉内膜增生，引发靶组织过度氧化应急反应，出现缺血性改变。因而应高度重视SUA水平异常增高时可能会成为引发急性或慢性血管病事件的主犯，当HUA持续存在并伴随MS时加速全身靶器官组织动脉粥样硬化的形成［2-4］。

1.2 MS基础与临床研究 MS是机体多种代谢成分异常聚集，并可逐步累积发展成多重心脑肾血管疾病危险因素，终末可协同导致心脑肾等血管性疾病，严重影响机体健康的临床症候群。包括腹型肥胖、血脂紊乱、糖代谢异常、高血压、致炎因子水平升高等，其共同病理基础是胰岛素抵抗。1999年WHO专家组将其正式命名为MS以来，广泛引起世界各国的关注，并进行了大量的基础和临床以及流行病学研究，流行病学统计数据显示，我国大中城市老年人群总患病率超过35%［5］。近年来研究认为除遗传易患因素外，增龄、肥胖、体力活动不足、饮食失衡、精神压力等不合理生活方式伴随着机体组织老化、生化代谢异常、和神经内分泌失调以及机体持续促炎状态产生胰岛素抵抗，最终导致 MS［6，7］。

1.3 临床相关因素研究 胰岛素抵抗使机体内分泌紊乱，脂肪组织向心性堆积，进而又促进胰岛素抵抗的发生。脂肪组织功能不只是储存能量，同时兼具重要内分泌功能，是近年来内分泌学科领域的重要进展。其分泌的脂肪细胞因子［瘦素，脂联素，肿瘤坏死因子(TNF-α)，白介素-6(IL-6)，抵抗素等］在临床中受到广泛关注。这些因子通过内分泌、旁分泌和自分泌途径广泛影响机体物质和能量代谢过程，可引发神经-内分泌-免疫-循环网络调节失常。

1.3.1 脂联素临床基础：脂联素在调节机体内皮细胞功能、免疫、糖脂代谢、抗胰岛素抵抗和动脉粥样硬化中发挥重要的作用。脂联素与胰岛素敏感性呈正相关，与肥胖者的体重指数(BMI)、体脂百分比呈负相关，在脂肪体积增大时分泌减少。其主要机制是通过磷酯酰肌醇-3激酶依赖途径激活腺苷酸蛋白激酶，使内皮型NO合酶中丝氨酸发生磷酸化产生NO，引起血管扩张，血流增加，有利于机体对葡萄糖的利用。向心性肥胖人群脂联素产生受抑，血管内皮NO生成减少，血管内皮功能障碍，骨骼肌血液灌注减少，肌肉组织代谢活性降低，葡萄糖利用下降，引起胰岛素抵抗，促使骨骼肌中尿酸前体生成增加。而SUA在生成过程中的氧自由基增加，进一步促进NO反应生成过氧亚硝酸盐阴离子，同时除直接与NO结合生成氨基尿嘧啶外，也可直接抑制NO合酶，增加NO的消耗和减少NO的合成。因此脂联素分泌受抑与胰岛素抵抗及HUA之间可多途径交互影响，触发代谢紊乱，形成恶性循环。

1.3.2 瘦素临床基础：瘦素的生物学作用受到临床进一步重视，目前发现其参与调节机体的摄食行为、能量平衡、体重、生长发育、生殖、内分泌、免疫等多种功能，是机体新陈代谢的重要信号物质。其机制可能是下调神经肽Y而抑制食欲，减少进食等。当体重增加、肥胖时，体内瘦素升高，激发交感神经张力增高引起血浆肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性增高，肾血管收缩，肾血流量减少，尿酸清除率下降，引起 HUA［8］。而HUA又可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使交感神经活性亢进，诱导盐敏感性增加，触发高血压机制发生发展。这种多因素联动作用，可逐步触发多种危险因子聚集，若代谢紊乱持久存在，最终导致HUA和MS的发生。

1.3.3 炎性因子临床基础：MS在一定程度上是机体的一种低度全身炎症状态。若脂肪组织体内堆积，分泌TNF-α、IL-6增多，使炎性细胞因子产生异常和炎症信号通路激活，胰岛素信号传导受抑和组织致炎，降低胰岛素的生物功能，使胰岛素在外周组织中不能被充分利用，导致胰岛素抵抗发生。胰岛素抵抗和高胰岛素血症可使尿酸重吸收增加导致HUA，HUA又可触发靶器官组织亚临床炎症，加剧代谢紊乱的发生［9］。

2 HUA与MS各组分临床相关性研究

2.1 HUA与高血压 老年人HUA与高血压存在交互影响机制，可协同加剧心脑肾血管病危险系数。长期高血压引起肾小动脉硬化、肾血管阻力增加、有效血流量减少及肾小管受损等均可影响肾脏排泄功能，造成尿酸滞留。尿酸增高不只是高血压肾损害的结果，也可成为引发高血压的病因。尿酸和钠存在共同的转运机制，尿酸排泄减少的同时伴随尿钠排泄减少，血钠升高，引起高血压。同时发现尿酸增高会引起血管收缩、肾小球高压，引起肾脏损害，使血压升高［10］。而老年人因高血压病常服用利尿药、小剂量阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂等降压药也可引起HUA，所以临床应用此类降压药时应定期进行风险因素评估。

2.2 HUA与糖代谢异常 尿酸与血糖代谢关系密切，均经过糖酵解途径，其关键酶3-磷酸甘油醛脱氢酶受胰岛素调控，若此酶的活性下降，可导致糖酵解中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，使尿酸生成增多。而血尿酸升高时，3-磷酸甘油醛脱氢酶活性降低，糖基化终末产物大量形成，促发胰岛素抵抗及血管内皮损伤，终末导致糖尿病及其并发症的发生。在HUA状态时胰岛组织局部环境可诱发尿酸盐微结晶析出刺激组织物理致炎状态的发生，导致β细胞功能受损，引起糖代谢紊乱。另外胰岛素的升高使近端肾小管对钠和尿酸的排泄减少，引起SUA升高;而在肾近曲小管葡萄糖和尿酸也可竞争性地被重吸收，使SUA升高。当糖尿病导致大血管和微血管病变，肾缺血和肾血流下降，肾小球滤过率下降，血尿酸也可增高，因而在临床中糖尿病与HUA应协同防治。

2.3 HUA与脂代谢紊乱 尿酸与三酰甘油虽然不属于同一物质的代谢通路，但两者在能量传递和消耗代谢过程中存在相互影响的机制，如游离脂肪酸代谢途径中，三酰甘油降解生成部分游离脂肪酸再酯化进入其他组织的过程，会增加三磷酸腺苷(ATP)的利用率，而血三酰甘油升高又促进更多的游离脂肪酸生成和利用，加速ATP的分解，使尿酸生成增加［11］。另外在5-磷酸核糖生成磷酸核糖焦磷酸的过程中，通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)的共同代谢通路导致HUA，同时NADPH的氢也是脂肪合成所需氢原子的来源，可促进脂肪合成增多，引起血三酰甘油升高。HUA还可减少三酰甘油代谢相关酶数量或降低其活性，引起血三酰甘油水平升高。因而HUA与脂代谢紊乱密切关联［12］，应注意同时防治。

2.4 HUA与动脉粥样硬化 HUA促进动脉粥样硬化形成和发展。当尿酸在血浆亲水环境时发挥抗氧化作用，但在MS各组分异常的疏水环境和弱酸条件下则无法发挥抗氧化作用，甚至可能转变为氧化因子进一步促进LDH-C的氧化和脂质的过氧化。同时尿酸微结晶可在靶血管壁沉积，损伤动脉内膜，引发炎性效应，加速诱发脂质浸润血管壁导致动脉粥样硬化［13］。临床观察发现，在MS的人群中，尿酸水平持续≥420 μmol/L的老年人，5年内因心脑肾血管病病死率成倍增加，HUA是否为靶器官组织缺血性病变发生发展的直接诱发因素，并参与其并发症的发生已成为临床共同关注的热点课题。

3 防治

3.1 防治现状 老年人HUA与MS各组分并存状态及由此发生的心脑肾和外周血管性疾病已被临床广泛重视。特别是从各相关危险因素导致的疾病如高血压病、糖尿病、冠心病等防治成效显著，个体对药物治疗的依从性强，指标易于控制，从发病时限上看大幅降低了心脑肾血管性病变［14］。但作为社会群体整体防治还很不理想，特别是老年人群各组分发病率显著升高的趋势没有变，因而单一的各组分相关性疾病防治不足以阻止心脑肾及外周血管病事件流行性发病，因此临床及预防保健医学应正视现状，转变观念，联手研究，构建整体防治体系，确立统一的防治指南，是未来亟待解决的重大课题［15］。

3.2 防治策略 国家“十二五”规划时期，全国60岁以上老年人将由1.78亿增加到2.21亿，老年人口比重将由13.3%增加到16%，老龄化进程将进一步加快。老年人群是HUA和MS聚集发病的特定群体，随着生活条件的改善和生活方式的改变由此促进了心脑肾及外周血管病的流行，因而如何进行必要的社区性生活方式干预、引导居民膳食结构调整和促进全民健身运动等，应纳入社会建设体系予以攻关研究和公共卫生预防，这无论是从防控血管病流行危险因素，还是促进卫生资源节约，整体提高国民健康素质，都会产生深远的影响［16-18］。

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