C-反应蛋白和抗心磷脂抗体与脑梗死关系的研究进展

常红云 王晓鹏

脑血管病是我国常见病、多发病，近年来发病率在原来基础较高水平上有继续上升的趋势，我国现有脑血管病患者700万余，每年新发病约以200万左右的速度上升，其中脑梗死患者占约半数以上［1］。而中青年(16～45岁)脑梗死患者逐渐增多，且有年轻化趋势。脑梗死是以脑部血流中断引起的神经功能缺损为表现的脑部疾病，目前已成为人类社会的主要死因之一，由于其具有发病率高、致残率高和病死率高的特点，为家庭和社会带来巨大的经济负担，因此受到了医学界的广泛关注。国内外许多专家学者对脑梗死的危险因素做了大量的研究，其中有一些因素是不能认为控制的，如年龄、性别、种族及脑卒中的家族史，还有一些危险因素是可以干预的，也是我们经常关注的，如:吸烟、酗酒、高血压、心脏病、高脂血症、肥胖等。研究发现C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、抗心磷脂抗体(antipho spholipid antibody，ACA)水平在脑梗死的发生和发展过程也起到了一定的作用。脑血栓形成是脑动脉主干或其分支粥样硬化导致血管增厚、管腔狭窄和血栓形成，引起脑局部血流减少或供血中断，脑组织缺血、缺氧导致软化坏死，出现局灶性神经系统症状和体征。血栓形成性脑梗死占全部脑梗死的60%～80%，而90%的血栓形成性脑梗死都是由动脉粥样硬化引起的，动脉粥样硬化不稳定斑块在受到刺激时发生破裂，释放一系列细胞因子从而激活血小板，导致了脑血栓的形成。

1 CRP及ACA的生物学特性

1．1 CRP CRP是一种血清β球蛋白，主要由肝脏合成。CRP主要经肝脏代谢，基线CRP浓度一般不随时间或季节而发生周期性变化［2，3］;当急性脑梗死、急性心肌梗死、感染及外科手术时，会受到白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等细胞因子的刺激，使CRP合成速率迅速增加，并大量释放入血，使血浆CRP水平达正常值的20～50倍。血浆CRP一般在组织损伤4～8 h后开始升高，48 h内达到峰值。当致病因素消除后，CRP血浆浓度也随之下降，并在2周左右逐渐恢复至正常水平。

1．2 ACA ACA是一种以内皮细胞膜和血小板上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体。抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，APL)是异质性抗体族中的一种，包括狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)、抗 β2 糖蛋白Ⅰ抗体(β2GP1)和 ACA。当APL阳性加上动脉或静脉血栓形成时，就构成抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome，APS)。ACA能识别细胞上带负电荷的各种磷脂成分，是抗磷脂抗体综合征的标志性抗体，在系统性红斑狼疮(SLE)、自发性流产、血小板减少等自身免疫性疾病中具有阳性意义。Harris等［4］研究发现ACA主要包括IgA、IgG和IgM三种类型，在参与自身免疫反应的过程中，按照变化的强弱依次为IgG、IgM、IgA。

2 CRP、ACA与脑梗死

2．1 CRP与脑梗死 CRP是一个无特异性的炎性标志物，其浓度上升提示机体许多炎性反应事件的发生。CRP不仅是反映机体炎症的血清学敏感指标，缺血性神经元坏死的病理学过程有CRP的参与，从而促进了脑动脉粥样硬化的形成和发展。

2．1．1 CRP与动脉粥样硬化:动脉粥样硬化是脑梗死最常见的病因，CRP是一种促炎因子，参与了动脉粥样硬化的起始、形成及发展的全过程，与脑梗死的发生、发展及其预后密切相关。CRP通过参与动脉粥样硬化的发生、演变及发展［5］，从而导致了脑梗死的发生。

2．1．1．1 CRP可促使内皮细胞、巨噬细胞、血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、E 选择素、平滑肌细胞表达细胞间黏附分子-1(intercellular adhesionmolecule-1，ICAM-1)、胞浆素等炎性介质，从而介导白细胞黏附和浸润，从而促进动脉粥样硬化的发生和发展;CRP可以增高单核细胞趋化蛋白表达，促使单核细胞进入动脉粥样硬化斑块，且具有促凝血作用;CRP可使前列环素及其代谢物的表达受到抑制，使一氧化氮合酶的活性提高，AngⅡ1型受体的表达上调，促进血管平滑肌细胞迁移、增殖，进而促进脑动脉粥样硬化斑块形成;IL-8可被CRP诱导释放，从而加速嗜中性粒细胞等噬菌细胞穿过内皮参与炎性反应，并激活单核细胞，促使其黏附于内皮;基质金属蛋白(MMPs)-1的表达可被CRP提高，进而促使胶原纤维Ⅰ、Ⅲ降解，参与脑动脉粥样硬化斑块的形成;CRP通过调理低密度脂蛋白(LDL)，促使其被泡沫细胞所摄取，促进脑动脉粥样硬化的演变和发展;CRP可以增高纤溶酶原激活物抑制物表达，纤维蛋白溶解被抑制，促进了脑动脉粥样硬化的发展，促进血栓形成。

2．1．1．2 通过组织因子的表达可以使CRP水平增高，进而影响凝血纤溶机制。脑梗死急性期CRP升高的患者，其凝血纤溶系统活性及血小板聚集功能比CRP水平明显增高，CRP水平升高与凝血纤溶系统及血小板功能的激活存在相关性;CRP可以增高纤溶酶原激活物抑制物表达，纤维蛋白溶解被抑制，促进了脑动脉粥样硬化的发展，促进血栓形成。

2．1．1．3 CRP可以激活补体系统，在脑动脉粥样硬化斑块中，CRP的mRNA含量是正常动脉血中的10倍。CRP可以激活经典的补体激活途径，血管内皮细胞能被活化的补体成分所激活，介导白细胞在内皮细胞中滚动、黏附和渗出，血管内皮细胞被补体激活后具有多种生物学功能，它可以通过参与炎性反应，引起内膜增厚和粥样斑块的破裂，调节血管通透性以及血管黏附分子的表达，促进血管内凝血。CRP通过激活补体途径参与炎性反应和组织损伤，促进血栓形成。

2．1．2 CRP与发病风险、预后及复发:国内外大量研究证明，正常人CRP水平越高，未来发生脑血管事件的风险也就越大。CRP水平的高低与脑梗死患者的神经功能缺损程度、病情发展和预后直接相关，病情严重、大面积病灶的脑梗死急性期患者CRP水平较病情较轻、小面积梗死灶的腔隙性脑梗死患者明显升高，CRP水平可作为脑血管疾病病情的监测和评价脑血管疾病预后的重要指标［6］。一项内科医师健康调查研究发现通过CRP水平检测能够预测未来发生脑梗死的风险。乔兴茂等［7］研究就认为脑梗死超早期CRP大于12 mg/L，提示脑梗死面积会比较大，应给予重视并紧急处理，防治进展。曹红等［8］研究发现脑梗死14 d内CRP水平与发病起始和病后3个月神经功能缺损程度显著相关。DiNapoli等［9］研究报道 CRP大于15 mg/L的患者的致残率、致死率、1年内脑梗死复发的可能性较CRP小于15 mg/L的患者要高。Ridker等［10］对543例随访8年内发生与未发生脑梗死或静脉血栓的患者的CRP水平进行测定，发现急性脑梗死组患者的CRP水平明显高于对照组，提示血浆CRP水平对未来脑血管疾病的发生、发展有很好的预测能力。

2．2 ACA与脑梗死 ACA作为一种自身免疫抗体与脑梗死发病的关系，越来越被人们所关注，近年来有关ACA的研究取得突飞猛进，其与缺血性脑血管的关系是近年来缺血性脑血管病领域中一个相当活跃部分。

2．2．1 ACA 引起血栓形成的机制［11－13］

2．2．1．1 ACA与血管内皮细胞的磷脂结合后，使花生四烯酸的释放减少，从而诱导血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的合成，同时还能使前列环素(prostaglandin I2，PGI2)合成降低，打破了TXA2和PGI2之间促凝和抗凝之间的平衡;ACA可以诱导产生抗内皮细胞抗体，与内皮细胞作用后使损伤的内皮细胞变为活化的内皮细胞，从而干扰了内皮细胞对于凝血及抗凝之间平衡的调节;血栓调节素能被ACA抑制，其使活化蛋白C减少，增高体内凝血活性;

2．2．1．2 ACA 能促进纤溶酶原激活抑制物(plasminogen activator inhibitor，PAI)的释放，同时干扰内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminoge-nactivator，t-PA)，从而加速了纤维蛋白聚集;ACA通过增强组织因子的表达、干扰蛋白C及抗凝血酶Ⅲ的功能促进血小板聚集。

2．2．1．3 ACA可以促进补体系统的活化，引起补体介导的细胞损坏。内皮细胞可以被ACAIgG造成直接的免疫损伤，从而能触发因子Ⅻ活化和血小板黏附、聚集;

2．2．2 ACA阳性与年龄及脑梗死复发:虽然ACA可见于任何年龄的脑梗死患者，但青年脑梗死患者ACA阳性率明显高于老年脑梗死者。本实验与文献报道一致，Levine等［14］跟踪调查81例ACA阳性患者7年，调查发现ACA阳性脑梗死患者的发病年龄较脑动脉粥样硬化引起的脑梗死患者年轻10岁。调查还发现ACA阳性患者半数以上在随访一年中至少有一次复发，ACA阳性患者易致脑梗死复发，且易发生多灶性脑梗死。Blohorn等［15］报道，139例小于45岁的青年脑梗死患者中ACA阳性率达28．8%。ACA阳性容易导致脑梗死复发，其机制可能与ACA患者血液高凝状态有关。青年脑梗死或反复脑梗死史者，应考虑做ACA检测，并进行动态监测。

2．2．3 ACA 阳性与痴呆、抑郁:张巍等［16］报道多灶性脑梗死痴呆组ACA IgG阳性率明显高于非痴呆组，提示ACA阳性可能与痴呆相关;实验中抑郁组ACA IgG阳性率明显高于非抑郁组，提示ACA IgG可能与抑郁相关。Chapman等［17］检测了23例原发性APS患者，其中13例56%有痴呆表现，平均年龄(68±3)岁，无痴呆的APS患者年龄(51±4)岁，痴呆患者有明显的脑电图和头CT、MRI改变，APS患者发生痴呆的风险会随着年龄增加而增加。提示ACA阳性可能与痴呆有关，且与年龄相关。

2．2．4 ACA与性别:APS是1985年最先描述的以动静脉血栓形成、血小板减少、习惯性流产为主要临床表现，伴LA或ACA阳性的临床综合征［18］。APS多见于自身免疫性疾病，青年女性多发，13% ～30%的APS患者以后会发生脑血管意外［19］。徐光燕等［20］报道 40例APS伴有脑梗死的患者平均年龄47岁，70%为女性。也有部分文章报道APS患者发病与性别无明显相关性，这可能是由病例选择不同而造成的。ACA阳性脑梗死患者与性别关系，尚缺少大样本研究。

3 治疗

3．1 降低CRP的治疗

3．1．1 抗血小板药物:肠溶阿司匹林［21］、氯吡格雷等抗血小板药物可以抑制血管的炎症，阻断了炎性级联反应，使CRP的合成和释放减少。在脑梗死急性期肠溶阿司匹林的用量可以大于100 mg/d，同时可以联合氯吡格雷双重抗血小板治疗。肠溶阿司匹林起效比氯吡格雷要快。一般双抗时间为1～2周。

3．1．2 他汀类药物:辛伐他汀［22］、阿托伐他汀等他汀类药物在CRP水平升高的人群中具有更高的血管保护作用。他汀类药物也能阻止甚至逆转动脉粥样硬化。用他汀类药物进行一级预防和二级预防时，均能降低用药后的血浆CRP水平，且这种作用与降脂作用无关［23］。

3．1．3 ACEI类药物:ACEI类药物除了具有降压作用之外还具有改善脑梗死患者预后的作用，这种改善脑梗死患者预后的作用可能与减轻炎性反应有关。与其他降血压的治疗方案相比，ACEI类药物能显著降低血浆CRP水平和脑梗死的复发风险［24］。

3．1．4 高危个体:对于吸烟、肥胖、高脂血症、肺炎衣原体感染等高危个体，通过控制饮食、减肥、戒烟、有氧运动等生活方式的改变能够使CRP的水平降低，减少未来脑血管意外事件的发生。

目前，国内外关于血浆CRP水平与急性脑梗死之间的关系还存在争议。CRP水平与脑梗死的因果关系尚无定论，但血浆CRP水平增高作为心血管事件风险的一个标志比较肯定。目前仍缺乏大规模的前瞻性研究来证明，通过降低血浆CRP水平是否能降低脑梗死的发病风险。

3．2 ACA阳性脑梗死患者的治疗

3．2．1 抗凝、抗血小板治疗［25］:APA可通过多种途径干扰凝血系统，使患者血液处于高凝状态，从而促进了脑梗死的发生。脑梗死急性期血小板聚集功能均有不同程度的增高，而且随病情的进展而更加明显。故给予抗凝(低分子肝素、华法令)和抗血小板(肠溶阿司匹林、氯吡格雷等)治疗至关重要。

3．2．2 他汀类药物能阻止甚至逆转脑动脉粥样硬化:他汀类药物(氟伐他汀、辛伐他汀)能使β2GPI抗体诱导的内皮细胞粘附性的增加受到阻止，他汀类药物能使炎症前细胞因子和内皮细胞粘附分子的增量调节受到抑制，这种治疗效果不依赖于他汀类药物的降脂作用。总之，ACA作为脑梗死的危险因素之一，尤其是不明原因的脑梗死患者应作为进一步检查，ACA阳性脑梗死患者应给予针对性治疗，这样对脑梗死的预防复发、估计预后都具有积极意义。

动脉粥样硬化作为脑梗死的病变基础，是一个慢性的动脉壁炎性过程，它包括脂质沉积→脂纹→纤维斑块→粥样斑块→复合性斑块。动脉粥样硬化斑块的炎症，可以诱发斑块破裂，使硬斑转变为不稳定的软斑，当这些斑块位于心脏、主动脉弓及以上的大血管部位时，就容易导致脑梗死的发生。在动脉粥样硬化进展期，由于血管内皮受损，产生了多种炎性介质，从而介导了炎性反应。CRP是一种炎症相关性非特异性急性期反应蛋白。血清CRP水平与动脉粥样硬化程度相关密切。ACA是一种以内皮细胞膜和血小板上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体，许多医学专家发现急性脑梗死患者ACA阳性率较高。

虽然对脑梗死的危险因素进行了多年的研究与干预，但近年来脑血管病的年轻化趋势仍较显著，其临床表现也日渐复杂，这提示不同年龄脑梗死的危险因素及特点可能存在差异。

研究结果表明CRP与脑梗死发病相关，尤其是与老年人脑梗死的发生明显相关。ACA阳性脑梗死多见于青年脑梗死，尤其是青年女性患者。ACA阳性及CRP明显升高的脑梗死患者病情更易进展，复发。随着对ACA、CRP研究的深入，其在脑血管病中的重要性越来越受到关注和重视，临床工作中建议常规检测ACA、CRP并予动态观察，尤其是对于青年型、进展型、复发型脑梗死，并可作为高危人群的早期干预提供一个有价值的实验室参考指标。

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