四原发肿瘤1例并文献复习

董 倩，陈 虎，张 慧，杨瑞合

（1.河北医科大学第四医院肿瘤内科，河北石家庄050011；2.河北医科大学第一医院肝胆外科，河北石家庄050031）

四原发肿瘤1例并文献复习

董 倩1，陈 虎2，张 慧1，杨瑞合1

（1.河北医科大学第四医院肿瘤内科，河北石家庄050011；2.河北医科大学第一医院肝胆外科，河北石家庄050031）

肿瘤，多原发性；诊断；治疗

患者，女性，46岁，汉族，2003年5月28日主因经期延长，经血增多1年就诊。妇科B超提示子宫7.7cm×7.3cm×6.0cm，内膜显示欠清，子宫前壁可探及一回声不均匀团块4.7cm×4.1cm×4.1cm，周边可见星点状血流。诊刮病理：腺瘤性子宫内膜增殖症，可见子宫内膜大片坏死。宫颈刮片，巴氏Ⅱ级。入院后查体，左乳房上方可触及一4cm×3cm大小肿物，质硬、固定。于2003年6月12日在局麻下行左乳房肿物切除术，并在硬膜外麻醉下行次全子宫切除术。术后病理：左侧乳腺黏液腺癌；子宫内膜高分化腺癌，侵及宫壁中肌层，宫体残端可见癌组织，双侧宫旁及卵巢未见癌侵犯。于2003年6月28日给予环磷酰胺0.8g静脉滴注第1天，甲氨蝶呤30mg静脉滴注第1天，亚叶酸钙200mg静脉滴注第1天化疗方案治疗1次。于2003年7月2日在全麻下行子宫广泛切除术+阑尾切除术+左乳癌根治性切除术。术后病理：乳腺癌原切口下未见残余癌，淋巴结腋窝0/2转移；宫颈处未见残余癌，双附件及大网膜（-），淋巴结左髂0/1、左闭孔0/1、左腹股沟0/1、右髂0/1、右腹股沟0/1转移。右闭孔为软组织（-），慢性阑尾炎。2004年5月14日，患者入我院外三科，给予氟尿嘧啶0.75g静脉滴注第1、8天，环磷酰胺0.8g静脉滴注第1、8天，甲氨蝶呤30mg静脉滴注第1、8天化疗第1～4周期。其后定期复查，未见子宫内膜癌、乳腺癌相关性复发转移征象。

2009年1 月9 日主因上腹部不适半年就诊于我院，结肠镜病理示：腺癌。2009年1月14日在全麻下行根治性结肠癌切除术，术后病理：中分化腺癌侵及周围软组织，临床上下残（-），淋巴结肠旁1/3、系膜中0/2、系膜根0/5转移。经病理证实，乳腺癌与本次结肠癌均为原发。术后共给予氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂方案10周期化疗。第4、10周期后以及2010年4月12日复查CT，疗效评价均为：术后未见明显复发转移征象。

2010年9 月27 日为行全面复查再次入院。CT提示右侧肾盂输尿管中上段扩张积水。与前相比右侧输尿管壁增厚、狭窄。尿潜血（+），2次尿找癌细胞均为（-）。进一步复查MRI，右侧肾盂及输尿管扩张积水，右侧输尿管下段壁增厚。同位素肾图示右肾血流灌注减低，右肾功能中度损伤。未发现结肠癌转移复发征象。患者于2010年10月29日就诊于我院泌尿外科，在全麻下探查示髂血管与右输尿管交界处输尿管内可见一肿物，质硬，未见与周围粘连，肿物以上输尿管增粗。遂切除右肾、输尿管及袖状部分膀胱。术后病理：菜花肿物1.5cm× 1.6cm×0.8cm，切面灰白色质脆。输尿管移行细胞癌Ⅱ级。随后给予吉西他滨+顺铂方案联合化疗3个周期（第2周期因顺铂不良反应，未应用吉西他滨）；羟喜树碱20mg膀胱灌注1次/周，术后8周后改为每月1次，共10周期；末次化疗时间为2011年2月28日。膀胱灌注期间复查胸腹部CT平扫，病情稳定。目前定期复查。

个人史：患者无吸烟、饮酒史，未婚、未育，既往因工伤，导致左手食指、中指、无名指缺失。

家族史：父亲死于大肠癌（发病年龄未知）；叔叔死于直肠癌（发病30岁，去世31岁）；大姐死于子宫癌（发病47岁，去世49岁）；大哥死于结肠癌（发病55岁，去世57岁）；二哥死于食管癌（发病56岁，去世57岁）；三哥患结肠癌（2008年发病，现在世）。母亲，二姐健康。

讨 论多原发癌（multiPle Primary carcinoma，MPC）也称重复癌（multiPlicity cancer），是指同一宿主的单个或多个器官同时或先后发生2个或2个以上原发恶性肿瘤。恶性肿瘤诊治水平不断提高，患者生存期延长，造成了发生多原发癌的机会随之增加。近年来多原发癌的发生率有增多趋势，国外报告为0.7%～11.7%［1］，国内为0.46%～4.10%［2］，个别达到15.70%［3］。癌症患者再发新肿瘤几率远远高于正常人群。

Moertel等［4］提出的多个恶性肿瘤发生间隔在6个月内者称为同时性多原发癌，超过6个月者称为异时性多原发癌。同时性多原发癌较少见，约占10%；异时性较为多见，约占90%。发病年龄多在45岁以上。本患者第一、二恶性肿瘤为同时性，而第三、四为异时性多发肿瘤。第三、四癌发生在其45岁以后。发生第三、四癌与首发癌的时间间隔分别为5年6月余及7年。第三、四癌与其上一癌发病的时间间隔分别为5年6月余和1年10月余。

导致多原发肿瘤的致病因素常包括：①遗传因素，肿瘤患者癌基因过度表达、抑癌基因缺失，家族基因缺陷等。遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonPolyPosis colorectal cancer，HNPCC）患者在临床上可并发多种肠外恶性肿瘤。如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、肝胆系统癌、胰腺癌、泌尿系统癌、乳房癌和皮肤癌，其中以子宫内膜癌最常见。Aarnio等［5］报道HNPCC家族中女性成员发生子宫内膜癌的累计危险度为43%。②化学药物，化学品，抗癌药物（烷化剂、丝裂霉素、阿霉素等）。③放射治疗。④外源性致癌因素，环境污染、吸烟饮酒，饮食习惯等。⑤机体免疫水平降低，对恶性肿瘤的易感性增加。癌症患者发生新肿瘤的机会远高于正常人群，1%～10%癌症患者可能发生二次原发癌，可能与致癌因素的持续接触有关，也可能与这些患者的肿瘤易感性或接受抗癌治疗有关［6］。⑥患者的内分泌失调和精神因素及负性社会心理因素，如早年的外伤史、未婚史等。⑦患者生存期延长，多原发癌几率增大。

本患者家族中数人曾罹患癌症，既往曾行化疗及放射性检查，患者有多次手术、多重化疗病史，机体免疫力明显降低，家族史、放疗化疗史、放射性检查史均增加其患多原发癌几率。不排除其属于HNPCC患者，也增加了其患多重癌的机会。患者至今未婚，既往因工伤导致左手食指、中指、无名指缺失，故考虑其精神因素可能亦与此有关。本患者距首发癌发病时间已逾6年，考虑既往治疗有效，其生存期较长，给重复癌的发生提供了机会。建议患者近亲属行定期排除肿瘤的系统体检，如有条件可完善肿瘤基因诊断。

多原发恶性肿瘤可分别来源于同一器官、成对器官、同一系统、不同系统。常见的有女性生殖系统（包括乳腺）、消化系统、呼吸系统、皮肤等。有报道［7］日本以消化、呼吸、泌尿生殖系统多原发恶性肿瘤尤其是多原发胃癌最多见，我国和欧美国家则以女性生殖系统及消化、呼吸系统肿瘤为多。Wittekind等［8］报道，多原发癌中23%～42%位于鼻咽、头颈部，15%～43%位于食管和胃肠道，5%～26%位于肺。金峰等［9］报道，同时性多原发大肠癌占大肠癌的5%～10%，异时性多原发大肠癌占大肠癌的1%～9%。本患者发病于子宫内膜、乳腺、结肠及输尿管，发病部位与上述大致相符。此4种恶性肿瘤分别来源于不同系统及不同器官。子宫内膜癌及乳腺癌与雌激素水平有关［10-11］，患者体内雌激素水平波动，可能是造成此2种恶性肿瘤同时发病的因素之一。子宫内膜癌、结肠癌和输尿管癌均发病于腹、盆腔，不除外首发癌的致癌因素持续存在，或首发癌对周围脏器的影响而引起第三、四癌的发生。

Warren等［12］提出的标准为：①每一肿瘤都是恶性肿瘤；②有各自的病理形态；③排除彼此互为转移的可能性。多原发癌必须是发生在不同的器官或部位，否则诊断不成立。但有时发生在同一器官的恶性肿瘤，经证实为2个不同病理类型，此也可以认为是多原发肿瘤。因为第二癌易发生在首发癌的1～5年内，尤其是1～3年内，这大多与恶性肿瘤复发或转移时间相似，故排除彼此互为转移的可能性相对比较困难。在此方面，目前多使用免疫组织化学方法来进行鉴别，考虑从影像学角度鉴别也可以有一定的帮助［13-14］。DNA技术将成为病理诊断中常使用的方法。本患者4种恶性肿瘤病理类型明确，无相同病理类型，排除转移瘤较为简单。故病理诊断，区分细胞型态十分关键。

多原发癌的治疗原则和预后均与复发和转移肿瘤截然不同。重复癌可按首发癌给予根治性治疗，而转移癌和复发癌多采用姑息性治疗手段。一旦诊断为重复癌，只要患者全身情况允许，无手术禁忌，应尽快手术；而无手术机会的应采取各自分开的治疗原则进行放化疗，或中药治疗。采取积极的手术根治是患者获得长期生存的关键。本患者罹患第三、四癌后，即按治疗原则行相关手术及化疗，至今尚未发现首发癌及第二、三癌的转移复发征象。同时性重复癌及复查时出现新病灶，且不能排除为转移瘤的，则应采取两种或多种肿瘤兼顾的治疗方案。本患者同时罹患子宫内膜癌及乳腺癌，给予术后辅助化疗，子宫内膜癌采用阿霉素+顺铂方案、紫杉醇+卡铂方案等；而乳腺癌多采用氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺方案、环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶方案及单药紫杉醇、单药多西紫杉醇方案等，二者均包括阿霉素类或紫杉类为主的化疗方案，故给予含有两种抗肿瘤药物的化疗方案是恰当的。

重复癌的预后与单一癌的预后几乎一致，异时性多发癌的预后甚至优于单发合并转移者。2次发病的间隔时间、病理类型、生物学特性、根治性手术及病理分期都与生存期密切相关。年龄、性别及首发癌部位与生存期无关。多原发癌预后不良，其可能与多种因素有关：①重复癌多发病于老年患者，使治疗的可能性受限制；②重复癌多发生于肺等重要器官，生存率较低；③异时性重复癌发生在首发癌治疗后的随访中，易被忽视，致使重复癌确诊较晚；④受首发肿瘤的根治性治疗方案的影响，重复癌的治疗方案包括手术、放化疗等方法多受到一定的限制。

随着诊断水平的提高、癌症患者生存时间的延长，以及检查诊断手段的更新，有关多原发癌的报道越来越多。必须提高对多原发癌的认识，重视恶性肿瘤治疗后的随访，争取早发现、早诊断、早治疗，制定个体化相对完善的治疗方案，从而提高远期疗效，改善患者的生活质量。

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（本文编辑：赵丽洁）

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1007-3205（2012）05-0608-03

2011-11-29；

2011-12-30

董倩（1977-），女，河北石家庄人，河北医科大学第四医院主治医师，医学硕士，从事肿瘤内科疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.05.047