脊髓的发育与脊髓畸变及脊髓损伤

吴 萍，邓 娟，邓锦波

（河南大学 神经生物学研究所，河南 开封 475004）

脊髓的发育与脊髓畸变及脊髓损伤

吴 萍，邓 娟，邓锦波＊

（河南大学 神经生物学研究所，河南 开封 475004）

脊髓畸变和脊髓损伤是中枢系统常见病变，它们与脊髓的发生发育关系密切。本文试图对它们的关系进行探讨，为脊髓畸变和脊髓损伤的诊治提供依据。

脊髓发育，脊髓损伤，脊髓畸形

中枢损伤的再生与康复是神经科学领域中基础理论与临床应用研究的热点问题。而脊髓损伤和脊髓先天性缺陷是中枢损伤中最为常见的疾病，其治疗与康复均是目前医务工作者感到十分棘手的问题，对这一问题的深入理解必须从神经管的形成、脊髓发育着手。我们试图从脊髓发育的角度理解脊髓畸形和脊髓损伤病理学基础，为脊髓畸形和脊髓损伤的基础理论和临床治疗研究提供帮助。

1 神经管的形成

中枢神经系统由神经管发育而来，故阐述神经管的形成、演变与发育对理解脊髓的发育、畸变和脊髓损伤有重要意义。神经管是在脊索（notochord）诱导下，由其表面的外胚层转变而成。在胚胎早期发育过程中，形成了内胚层、中胚层和外胚层。在三胚层分化过程中，内胚层是消化道上皮及消化腺的来源组织，中胚层是形成结缔组织、肌肉组织、骨和软骨的来源组织，外胚层则分化为表皮和神经组织。最早，内、中、外3个胚层紧紧相贴，形成鞋底状三胚层胚盘，内、外胚层之间是中胚层，之后，中胚层在其中线部位出现了细胞增殖，增殖细胞呈条索状即脊索。在脊索的诱导下，脊索背部外胚层增厚，细胞呈高柱状，称之为神经板（neural plate）。后来，神经板向内凹陷形成神经沟（neural groove）。随着胚胎发育，神经沟凹陷得越来越深，同时，神经沟的背侧边缘逐步向中央靠拢，相互融合，将神经沟封闭起来，形成了中空的管道状结构，称之为神经管（neural tube）。最初，神经管上皮细胞由呈柱状的神经上皮细胞组成，神经上皮细胞包绕着神经腔（neural cavity）。神经管形成后，神经管逐步与外胚层分割开来，在外胚层与神经管分割过程中，神经板细胞从神经管脱离下来，聚集在神经管的两侧，形成神经嵴（neurel crest）。神经管发育成中枢神经系统，神经嵴发育成周围神经系统的神经节和神经胶质细胞。中枢神经系统由脑和脊髓构成，神经腔演变为脑内的侧脑室和脊髓中央管（central canal）。神经上皮可以分化为神经元、胶质细胞（星形胶质细胞和少突胶质细胞）和室管膜细胞（ependymal cells）［1］。神经上皮细胞是一种专能干细胞（multipotent stem cell），它们有2个突起分别与神经管的内外表面接触。神经上皮细胞不断进行有丝分裂，在有丝分裂过程中，神经上皮细胞的核和核周体不断产生位移，其位置与细胞分裂周期同步呈周期性变化。一般规律是在细胞间期（DNA合成），细胞核及其核周体从腔面移向基底面，而在分裂期，核周体移向腔面，核周体向神经腔面位移的过程中，细胞呈球形，同时失去与神经管腔面的联系。神经上皮细胞的分裂有2种形式，即均等分裂和非均等分裂［2］。均等分裂产生2个相同的神经干细胞；非均等分裂产生1个神经干细胞和1个成神经细胞（nauroblast）或成胶质细胞（glioblast or spongioblast）［3］。成神经细胞和成胶质细胞将丧失与神经管表面的接触，并离开管壁向神经管壁外迁移，这些迁移的成神经细胞和成胶质细胞位于管壁与周边的结缔组织之间。

2 神经管的发育及脊髓形成

2.1 脊髓的发育和片层化形成

脊髓由灰质和白质组成，脊髓中央有一细腔，称中央管，中央管由室管上皮围成，室管上皮周围是H形的灰质，灰质外周是白质。灰质前部较大，称为前角（anterior horn），后部较狭，称为后角（posterior horn）。在胸髓段，前后角之间有向外伸出的侧角（lateral horn）。前角内有许多多极运动神经元，侧角内有内脏传出神经元，后角内神经元与感觉神经细胞形成突触连结［4］。脊髓的发育与神经管细胞增殖、迁移和分化密切相关。最初，神经上皮细胞增殖，大量的成神经细胞和成胶质细胞离开神经管，积聚在神经上皮与软膜之间，形成套层（mantle layer），也称中间层（intermediate layer）。在脊髓，神经上皮之下的室管下区（subventricular zone）极不发达，故套层几乎与室管层相贴近。随着胚胎发育，神经上皮的增值能力减弱以致完全丧失，逐步形成一层位于中央管腔面的室管层，构成室管层的上皮细胞也演变成室管膜细胞（ependymal cells）。神经腔逐步变细，演变成为中央管。以神经管腔两边界沟（sulcus limitans）为标志，可以将侧壁分为背部的翼板（alar plate）和腹部的基板（basal plate），而上下中线区由顶板（roof plate）和底板（floor plate）构成。套层逐步演变成脊髓灰质，翼板中的套层形成背部灰质，即脊髓后角，这里的神经元接受传入信号（如感觉躯体和内脏神经），而基板中的套层衍变为腹部灰质，即脊髓前角，这里的传出神经元投射运动纤维到骨骼肌。总之，基板含有传出神经元，它们发出轴突到周围神经系统（peripheral nervous system，PNS），翼板含有接受PNS感觉信号的神经元。套层与软膜结缔组织之间是细胞稀疏的边缘层（marginal layer），内含有神经胶质细胞和大量上行与下行的有髓神经纤维，这些纤维包括从灰质而来的上行纤维、脑的下行纤维以及来自背根的感觉纤维。边缘层最后演变成脊髓白质［5］。

2.2 从脊髓到端脑各级中枢结构及发育特点

哺乳动物的中枢神经系统可分为脊髓（spinal cord）、延 脑 （myelencephalon）、中 脑 （mesenaphalon）、间脑（diencephalon）、小脑（cerebellum）和端脑（telencephalon）几个部分。这几个部分的结构与功能不尽相同，体现了中枢神经系统，尤其是脊椎动物中枢神经系统的进化规律。脊髓中枢属脊椎动物最古老的中枢，它保持了脊椎动物管状神经系统的基本结构：边缘层是脊髓白质生发区，位于脊髓浅部；套层是脊髓灰质生发区，位于脊髓深部。以后，神经管出现了头化，形成了脑和脊髓。头部从延脑、中脑、间脑到端脑逐步发生了结构与功能变化，体现了各级中枢由低级向高级的变化过程。从功能上看，脊髓是脊椎动物最古老的神经中枢，执行着简单的反射和神经冲动传递功能，而端脑则是中枢神经系统高级中枢，尤其是新皮质具有分析、综合能力，并指令低级中枢和周围神经系统的活动。在结构上，小脑和端脑（包括间脑与大脑新旧皮质）的灰质均位于表面，而白质位于深层，这种形态结构特点与脊髓正好相反，脊髓的白质位于表层，灰质位于深层。而延脑、中脑的形态结构则是脊髓向端脑的过渡，延脑与脊髓较为相似，但灰质开始向外发散，中脑灰质发散的程度就更大，有些地方出现灰质与白质交替的网状结构。从脊髓向端脑过渡过程中，白质的纤维分布在各级中枢的也有差异。脊髓边缘层含有大量的神经纤维，而端脑新皮质边缘层（分子层）几乎没有靶向性、长距离过往纤维，古皮质分子层保留有一定数量的靶向性纤维。端脑的靶向性、长距离神经纤维位于室管层和灰质之间的白质，而脊髓的室管层与灰质之间几乎没有神经纤维［6］。白质与灰质在脊髓、延脑、中脑、间脑、小脑和端脑的分布规律体现了低级中枢向更高级中枢发展的结构特点。

神经细胞迁移与皮质板的形成是造成灰质和白质在脊髓与端脑分布差异性的根本原因。无论端脑还是脊髓都是由神经管发育演变而来，都经历了神经上皮增殖与细胞迁移的基本过程。由神经上皮而来的成神经细胞与成胶质细胞向外迁移形成套层或中间层，成神经细胞与成胶质细胞向套层的迁移称之为第1次迁移，细胞的第1次迁移是成神经细胞与成胶质细胞的迁移。在脊髓，套层内的成神经细胞不再迁移，而是在原位分化为灰质内的神经元与神经胶质细胞；于此同时，边缘层分化为脊髓白质。但在端脑，神经细胞迁移方式较为复杂，除细胞的第1次迁移外，还发生了神经细胞的2次迁移。具体规律为套层内的成神经细胞继续分化为裂殖后神经元（postmitotic neuron），裂殖后神经元遵循由内向外（inside－out）的迁移方式继续向外迁移，形成了位于边缘层与套层之间的皮质板（cortical plate）［7］。边缘层与皮质板形成端脑的新、旧皮质，边缘层分化成分子层，皮质板演变为新皮质的Ⅱ～VI层，在旧皮质（海马）皮质板演变分化为单一的锥体细胞层和颗粒细胞层［8］。在端脑，白质位于皮质板与室管层之间，情况刚好与脊髓相反。大脑皮质至脊髓之间的间脑、小脑和脑干是比脊髓更为高级的中枢，它们在进化上比大脑皮质，尤其是新皮质要早出现，其结构介于脊髓与大脑皮质之间。灰质的分布不像大脑皮质和脊髓那样集中，而是以神经核团的形式散在分布在白质之间，有些区域神经核团与纤维之间的分布甚至互相交织呈网状结构。这种结构特征提示在这些中枢神经细胞的2次迁移并不完全，没有形成有规律的皮质板样结构，体现了脊髓向大脑皮质转型在发育与结构上的过渡，有重要的功能意义。

3 脊髓发育缺陷与脊髓损伤

3.1 脊髓、脊柱发育缺陷

脊髓发育缺陷是指在胚胎发育过程中神经管闭合障碍而产生的先天性畸形。在新生儿中的发生率可以高达1／800，孕期叶酸和维生素B12缺失可能是脊髓裂产生的重要因素［9］。脊髓畸形按损伤程度不同可分成开放型和闭合型2种，开放型最为常见，脊髓组织可以通过脊椎缺损而向外暴露，如脊髓脊柱裂。脊髓裂（spina bifida）或脊髓背腹突出（myelomeningocele）是一种先天性神经管发育缺陷，其发育过程中，发生脊髓和脊柱向外开放。由于脊髓没有很好地被脊柱包裹，新生儿有很高的患脊膜炎（meningitis）的风险，脑脊膜炎可造成严重的脑脊液和脊髓的感染，患者通常脊髓开放水平以下机能丧失［10］。

闭合型较少见，虽脊髓缺陷，但表面仍有皮肤覆盖，如脂性脊髓脊膜膨出（lipomyelomeningocele）和脊髓粘连（tethered cord）等。还有一种所谓的隐性脊柱裂（spina bifida occulta），它是一种潜在的、良性的脊髓缺陷，涉及多个节段脊椎骨的病变，不造成脊柱内神经的损害［11］。闭锁缺陷可造成脊柱裂，脊柱裂的症状与病变程度有很大关系，患者生后通常可存活，但患者常常有感觉和运动障碍，还伴有大小便失禁、脊柱弯曲和脊髓积水等症状。神经管缺陷常导致隐性脊柱裂（occult spina bifida），由于脊髓不能与来自于尾蕾演变而来的结缔组织分离开来，因此脊髓－周围组织粘连形成脊柱下部闭合性损伤，由于脊髓粘连阻止了它在椎管内的移动，因此患者在童年就可以引起腿部无力和尿失禁等症状。

3.2 脊髓损伤

脊髓损伤（spinal cord injury）是神经系统的一种常见的损伤，通常来自突然的脊椎断裂或错位造成的脊髓受损，这种损伤常常由于骨碎片、椎间盘韧带受损或撕裂引起。由于中枢神经系统存在某些神经纤维生长抑制分子，如胶质疤痕中的细胞外基质、化学排斥分子和髓鞘质（myelin），中枢神经神经纤维的再生能力非常有限，这给脊髓损伤的治疗带来了较大的困难，故脊髓损伤基础理论与临床应用研究有重要意义。脊髓损伤的病因很多，最多见的是外伤引起的，还有脊椎骨肿瘤、结核，脊髓血管性疾病（如血管畸形）和椎间盘疾病等。脊椎损伤的诊断一般可以通过外伤史、感染史、肿瘤史，伴随感觉、运动障碍等症状，再辅以X线、磁共振、CT扫描等物理诊断，即可以得出［12］。脊髓损伤可以分为不完全性脊髓损伤和完全性脊髓损伤。在不完全性脊髓损伤，大脑与脊髓之间还保持着部分往来神经传导信号的交流，患者损伤平面以下部分可保持一定的运动和感觉功能。完全性脊髓损伤表明大脑与脊髓之间的神经传导信号全部中断，患者损伤平面以下部分的运动和感觉完全丧失，这些患者常伴随多种并发症，如慢性疼痛、尿潴留和便秘，同时伴有呼吸和循环系统问题。大多数脊髓损伤是不完全性脊髓损伤，常常由于局部神经纤维的挤压和受损引起［13］。

脊髓损伤的治疗仍是世界级难题，治疗总原则是对患者的紧急处理，持续不断的治疗和康复有利于将神经系统的损害最小化，甚至恢复有限的功能。及时手术对解除因脊柱骨折和错位所致的脊髓压迫是非常必要的，压迫解除后，这些纤维可以部分甚至全部得以恢复，即便如此一部分病人仍可致完全麻痹。皮质类固醇激素，如甲泼尼龙的使用有助于缓解神经细胞的继续受损。脊髓受损的康复还必须结合物理治疗和心理疗法［14］，电刺激神经可能有助于某些功能的恢复，如膀胱、呼吸、咳嗽和肢体运动［15］。完全性脊髓损伤的康复还依赖于如何处理好一些慢性并发症，如慢性疼痛、尿潴留和便秘，同时伴有呼吸和循环系统问题［16］。

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［责任编辑 姬 荷］

Development of spinal cord，spinal malformation and spinal injury

WU Ping，DENG Juan，DENG Jin－bo＊（Institute of Neurobiology，Henan University，Kaifeng，Henan 475004，China）

The spinal malformation and spinal injury are common diseases in central nervous system.They have close relationships with the development of spinal cord.In the article，we try to discuss the relationships among them，therefore，the strategy of the diagnoses and treatments of spinal malformation and spinal injury is provided.

Spinal development；Spinal injury；Spinal malformation

R322.81

A

1672－7606（2012）02－0134－04

2012－01－10

国家自然科学基金资助项目（30771140，31070952，30670688）。

吴萍（1960－），女，江西南昌人，副教授，从事发育神经生物学的教学及科研工作。

＊通讯作者：邓锦波（1957－），男，江西高安人，博士，教授，黄河学者，从事神经生物学的教学及科研工作。

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