哌嗪类化合物的研究进展

农 娟，农克良，郑广进

（广西民族师范学院化学与生物工程系，广西 崇左 532200）

哌嗪类化合物广泛应用于农药、医药、合成树脂、印染工业、表面活性剂、防腐剂等领域，具有很高的经济价值。哌嗪类药物大多具有作用起效快、副反应小、毒性低、无成瘾性等特点，受到许多科研工作者的喜爱。然而，这类药物大多水溶性较差，限制了它作为口服药和注射药剂的临床应用。但哌嗪类化合物季胺化后，增加了其在水中的溶解度，使之成为具有开发前景的新药，具有重要的意义和应用价值。因此，本文综述了哌嗪类化合物在医药领域上的应用，以及哌嗪类季胺盐的合成。

1 哌嗪及其衍生物简介

哌嗪（piperazine）又称六氢吡嗪，是分子中含2个氮原子的六元杂环，其生成焓高、热稳定性好，是富氮杂环化合物的理想结构单元，为很多药物的重要组成部分，其结构式见图1。哌嗪化合物与传统的有机药物相比，具有更好的氮平衡对称结构。在有机合成中引入哌嗪环，作为药物的增效基团，可以改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物活性。

图1 哌嗪结构式

2 哌嗪类化合物在医药领域上的应用

由于取代基团、位置及连接方式的不同，哌嗪类化合物显示了多样的化学结构与广泛的药理活性，如抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗精神病、抑制心血管、抗糖尿病、治疗阿尔茨海默病［1～5］。 近年来，有关哌嗪类化合物的文献报道较多，并以较快的速度递增，特别是有关此类氮杂环药物在医药和农业上的应用。下面我们来综述这类化合物在医药领域上的应用。

2.1 镇咳药

左羟基丙哌嗪 （levodropropizine），化学名为（4-苯基-1-哌嗪基）-丙二醇， 是由意大利 Dompe公司研制，于1988年首次上市的镇咳药［6］，是当时世界上唯一上市的手性镇咳药，用于继发性喉炎、气管炎、支气管炎以及阻塞性病因等呼吸系统疾病引起的干咳和持续性咳嗽，比一般镇咳药安全性好，无中枢镇静作用，无依赖性，临床使用表明其优于目前国内的镇咳药。其结构式见图2。

图2 左羟基丙哌嗪

2.2 抗癌药

格列卫胶囊 （Glivec），通用名为甲磺酸伊马替尼， 化学名为 4-［（4-甲基-1-哌嗪基） 甲基］-N-［4-甲基-3-［4-（3-吡啶基）-2-嘧啶基］氨基］-苯基］苯甲酰胺甲磺酸酯［7］，由Novartis公司开发，于2001年5月10日获美国食品与药品管理局 （FDA）批准，用于治疗α-干扰素（interfer on-alfa）治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。在我国该产品于2002年第三季度正式销售，以其高速的成长性，得到了中国药业的极大关注。

2.3 抗过敏药

盐酸西替利嗪 （Cetirizine Hydrochloride）， 也叫斯特林、仙利特， 化学名为（±）-2-［2-［4-［（4-氯苯基）苯甲基］-1-哌嗪基］乙氧基］乙酸二盐酸盐（见图3），由比利时UCB公司研制，于1987年上市。实验表明盐酸西替利嗪为一种外周H1受体拮抗剂，可抑制组胺的传递及作用，减少炎症细胞的移动，具有多种抗过敏作用。主要用于治疗呼吸道、皮肤和眼睛的过敏性疾病，包括季节性和常年性过敏鼻炎、鼻结膜炎、非季节性变应性枯草热、眼睛过敏时的结膜炎、食品和昆虫叮咬引起的过敏反应以及哮喘［8～9］。

图3 盐酸西替利嗪

2.4 抗糖尿病药

磷 酸 西 他 列 汀 （Sitagliptin phosphate，JanuviaTM）是由默克公司生产的含哌嗪环抗糖尿病药，于2006年10月被美国食品药品管理局（FDA）批准上市［10～11］，第一个用于治疗 2 型糖尿病的DPP2-Ⅳ抑制剂。研究表明，该药适用于不能耐受其他降糖药物的2型糖尿病患者，能控制血糖，实现降糖达标，达到保护心血管，预防并发症的效果。另外，该药选择性高，其对DPP2-Ⅳ的选择性比DPP-8和DPP-9高2000多倍，因此很少发生因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用，同时该药还可与其它药物（如二甲双胍、格列吡嗪、吡格列酮等）联合使用，具有协同作用，能够明显降低血糖。

图4 磷酸西他列汀的结构式

2.5 抗精神病药

氯氮平（ClozaPine）， 化学名为 8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氢-双苯并（b， e）（1， 4）二氮杂卓（见图5），于1966年被Gross首次使用来治疗精神病，是广谱抗精神病药，属二苯并二氮杂草衍生物。该药具有快速镇静作用，能迅速控制病人的幻觉妄想行为，调节情感活动。研究表明，此药具有强大的抗精神病作用，适用范围广，对各类急、慢性精神分裂症都有很好的疗效。氯氮平在我国产于1976年，由上海第十九制药厂生产并应用于临床，现已治愈不少难治的病人，深受广大患者的喜欢。经临床研究表明氯氮平是一种很有疗效的抗精神病药物［12］。

图5 氯氮平

2.6 抗菌药

环丙沙星（Ciprofloxacin）是德国拜耳药厂于1983年研制成功的喹诺酮类抗菌药［13］，结构式见图6。它具有广谱抗菌作用，对需氧革兰氏阴性杆菌的抑制效果最好，对肠杆菌科的大部分细菌、青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属有良好的抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效。作为杀菌剂，其主要通过作用于细菌DNA旋转酶，抑制DNA的合成、复制从而导致细菌死亡。目前它已成为国际市场上销售额很大的药物品种，在国内也得到迅速发展。

图6 环丙沙星

2.7 抗老年痴呆药

AD是老年人常见的神经系统变性疾病。近年研究表明，β 淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）在大脑内沉积是AD产生的主要原因。BACE-1（betasite APP cleaving enzyme-1）显示了 β-分泌酶的所有特性，因此，BACE-1抑制剂的开发（抑制β-和γ-分泌酶活性）已成为治疗AD的有效手段。

Garino等［14］报道了一类 BACE-1 抑制剂。研究表明，在哌嗪环上4位引入羟基侧链，可显著增强其对BACE-1的抑制活性，因为哌嗪环上4位取代可与BACE-1的活性位点产生有效的相互作用，从而有利于提高化合物对BACE-1的抑制活性，如化合物 14b （IC50＝79 nmol·L－1， logP＝4.19，图7）被认为是该类化合物中最具发展潜力的治疗AD的新化合物。

图7 化合物14b

3 哌嗪类季铵盐的合成

哌嗪类季铵盐具有抗肿瘤活性、镇痛活性和镇静活性［15］。 李润涛等［16］在对双哌嗪双季铵盐类化合物的抗肿瘤药物的研究中发现，季铵离子对调节油–水分配比起到一定的作用，这类化合物的毒性和活性与油–水分配比有着明显的关系，化合物的毒性随脂溶性的增大而增大，因此将哌嗪进行季铵化，探索不同类型的季铵盐合成方法，寻求更高生理活性的季铵盐，成为了当今的热门课题。

哌嗪环上的氢是活泼氢，可以发生胺化、酰胺化、磺酰化、磷酰化等反应，转化为相应的胺或酰胺，再经季铵化等一系列的反应，得到相应的季铵盐。

3.1 酰胺化

1996年，李润涛等［17］以苯甲酰基哌嗪为原料，合成了 7 种新药 1，1-二烷基-4-（3-溴丙酰基）哌嗪季铵盐溴化物（Scheme 1）。

Scheme 1

3.2 胺化

2002年，李润涛等［18］又以苯甲酰基哌嗪为原料，经过胺化、季铵化等一系列的反应，合成了一系列新型的双哌嗪类季铵盐（Scheme 2）。

Scheme 2

3.3 磺酰化

2003年，陈志启等［19］以全氟辛基磺酰氟和甲基哌嗪为原料，在有机碱催化条件下，得到了中间体N′-甲基-N-全氟辛基磺酰哌嗪，再经季铵化反应，合成了7个N′-甲基-N-全氟辛基磺酰哌嗪季铵盐（Scheme 3）。

Scheme 3

3.4 磷酰化

2009年，刘墨等［20］以苯甲酰氯和甲基哌嗪为原料合成了中间体4-甲基苯甲酰基哌嗪，经季铵化反应，在10%HCl下回流，再与中间体A反应，得到了4个新型的环磷酰胺哌嗪类季铵盐（Scheme 4）。

Scheme 4

4 结果与展望

因越来越多科研工作者致力于药效显著的哌嗪类药物的开发，更多药效佳，安全性好，无依赖性，副作用少的新药物将得到开发与应用，特别是水溶性好的哌嗪类季胺盐药物的开发。

［1］ Solomon， V.R.， Hu， C.， Lee， H.Design and synthesis of anti-breast cancer agents from 4-piperazinylquinoline： A hybrid pharmacophore approach ［J］.Bioorg.Med.Chem.2010， 18（4）： 1563-1572.

［2］ Kimura， M.， Masuda， T.， Yamada， K.， Kawakatsu，N.， Kubota， N.， Mitani， M.， Kishii， K.， Inazu， M.，Kiuchi， Y.， Oguchi， K.， Namiki， T.Antioxidative activities of novel diphenylalkyl piperazine derivatives with high affinities for the dopamine transporter ［J］.Bioorg.Med.Chem.Lett.， 2004，14（16）： 4287-4290.

［3］ Shapiro， L.A.， Offord，S.J.， Ordway， G.A.The effect of chronic treatment with a novel aryl-piperazine antipsychotic on monoamine receptors in rat brain ［J］.Brain Research， 1995， 677（2）： 250-260.

［4］ Yang， C.， Xu， G.， Li， J.，Wu， X.， Liu， B.， Yan，X.， Wang， M.， Xie， Y.Benzothiophenes containing a piperazine side chain as selective ligands for the estrogen receptor α and their bioactivities in vivo ［J］.Bioorg.Med.Chem.Lett.， 2005， 15（5）： 1505-1507.

［5］ Moinet， G.， Marais， D.， Mesangeau， D.， Doare， L.，Kergoat， M.WO 2000006558， 2000 ［Chem.Abstr.2000， 132：122636］.

［6］ 杨键，向钰.镇咳药左旋羟苯哌嗪的合成［J］.药物研究， 2000， 9（3）：25-25.

［7］ Anandan，S.， Ward， J.S.， Brokx， R.D.， Denny，T.，Bray，M.R.， Patel， D.V.， Xiao，X.Design and synthesis of thiazole-5-hydroxamic acids as novel histone deacetylase inhibitors ［J］.Bioorg.Med.Chem.Lett， 2007， 17（21）： 5995-5999.

［8］ Renton， R.， Fidler， C.， Rosenberg， R.Multicenter，crossover study of the efficacy and tolerability of terfenadine， 120 mg， versus cetirizine， 10 mg，in perennial allergic rhinitis ［J］.Ann.Allergy 1991， 67（4）： 416-420.

［9］ Jobst，S.，Wijngaart，W.， Schubert，A.， van de，V.H.Assessment of the efficacy and safety of three dose levels of cetirizine given once daily in children with perennial allergic rhinitis ［J］.Allergy 1994， 49（8）： 598-604.

［10］ Gallwitz， B.Review of sitagliptin phosphate： a novel treatment for type 2 diabetes ［J］.Vasc.Health Risk Manag.，2007， 3（2）： 203-210.

［11］ Kim， D.， Kowalchick， J.E.， Edmondson， S.D.，Mastracchio， A.， Xu，J.， Eiermann， G.J.， Leiting，B.， Wu， J.K.， Pryor， K.D.， Patel， R.A.， He， H.，Lyons，K.A.， Thornberry， N.A.， Weber，A.E.Triazolopiperazine-amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors： Close analogs of JANUVIA （sitagliptin phosphate） ［J］.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007， 17（12）： 3373-3377.

［12］ 周天辛.新型抗精神病药—氯氮平［J］.新药与临床，1982， 1（1）： 25-27.

［13］ 药立波.医学分子生物学实验技术［M］.北京：人民卫生出版社， 2002.365-366.

［14］ Garino C， Tomita T， Pietrancosta N.； Laras， Y.，Rosas，R.，Herbette，G.，Maigret， B.； Quelever，G.，Iwatsubo， T.， Kraus， J.Naphthyl and coumarinyl biarylpiperazine derivatives as highly potent humansecretase inhibitors.Design， synthesis， and enzymatic BACE-1 and cell assays ［J］.J.Med.Chem.2006， 49（14）： 4275-4285.

［15］ 童雪莹.哌嗪的生产应用和市场 ［J］.河北化工，2003， （6）： 19-21.

［16］ 李润涛，陈恒昌，杨锦宗.哌嗪类抗肿瘤药物研究：双哌嗪双季铵盐类化合物的合成 ［J］.药学学报，1995， 30（1）： 63-69.

［17］ Li， R.， Cao，S.， Chen， H.， Yang，J.， Cai， M.Synthesis and pharmacological activities of 1，1-dialkyl-4 （3-bromopropionyl） piperazinium bromides.Yaoxue Xuebao 1996， 31（10）： 757-760.

［18］ Li， R.， Cheng， T.， Li， C.， Gao， F.， Wang， X.，Zhang， H.CN 1344717， 2002.

［19］ 陈志启，周叶兵，李焰，杨桂春，陈祖.N′-甲基-N-全氟辛基磺酰哌嗪季铵盐的合成及性质研究［J］.化学与生物工程， 2003， 20（s1）： 100.

［20］ Liu， M.， Ge， Z.， Cheng， T.， Li， R.Synthesis of a novel class of cyclophosphmide bis-spiropiperazinium salts ［J］.Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2009， 18（4）： 320-325.