乌头配伍贝母的研究进展

刘丹丹

(承德医学院图书馆，河北承德 067000)

中药配伍是古人在长期临床实践中总结出来的用药经验，谓之“七情”配伍。中药配伍禁忌包括“十八反”、“十九畏”。近年来，在十八反问题上不断出现不同的声音，有学者认为反药可同用，有的则认为反药确实可以增加毒性而反对同用。上个世纪曾对十八反的研究从文献、药理、毒理、临床等各方面对十八反的相关问题进行了研究[1-4]。对于“半蒌贝蔹及攻乌”，其中乌头与贝母是否能配伍使用，国内学者持有不同的看法。

1 “十八反”的内涵

中药的配伍禁忌理论最早见于《神农本草经》中的“勿用相恶、相反者”，但《神农本草经》中未见“相反”药物的具体记载。现代教科书[5]一般把“相反”定义为“两药合用能产生毒副反应或副作用”;“相恶”定义为“两种药物合用，一种药物与另一种药物相作用后致使其原有功效降低，甚至丧失”。

历代关于配伍禁忌的认识和发展，在古籍中说法并不一致。五代后蜀时期韩保昇《蜀本草》中论及“《本经》三百六十五种，……相反者十八反”，首次提出“十八反”之名。但据后世考证，最早列举十八种相反药物的是北宋王怀隐等所著的《太平圣惠方》。其后，金元时期张子和《儒门事亲》作了十八反的歌诀，曰:“本草明言十八反，半篓贝蔹及攻乌，藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍判藜芦”，因便于传颂、记忆，历代本草争相传抄，沿袭至今。《中华人民共和国药典》从1963年开始在各版中均收载了中药“十八反”的内容。

但是，十八反到底涉及多少种药物，历来说法不一。随着中医药学的不断发展，药草品种的增加，产地的不同，炮制方法的变化，入药部位的差异，“十八反 ”已不限于只有18种药物。“半篓贝蔹及攻乌”中，贝母分为川贝母、浙贝母、平贝母、伊贝母、湖北贝母，其中川贝母品种多，按性状不同还可分为松贝、青贝、炉贝和栽培品。《药典》中记载以上均不宜与川乌、制川乌、草乌、制草乌、附子同用。因此，从现代文献资料来看，“十八反 ”已不限于只有18种药物，但无论医籍列举的相反药物怎么增减却一直沿用“十八反”的名称。“十八反”实际已经失去了原有数量的涵义，俨然是中药配伍禁忌的代名词[6]。

2 研究乌头与贝母是否能配伍使用的意义

2.1 川乌、贝母的药理特性 川乌为毛茛科植物乌头(Aconitum carmichaelii Debx.)的干燥母根,为常用中药,辛、苦，热，有大毒,归心、肝、肾、脾经。其主要功能为祛风除湿,温经止痛,用于风寒湿痹、关节疼痛，心腹冷痛，寒疝作痛及麻醉止痛[7]。附子为其子根的加工品。川乌的主要活性成分为生物碱, 其中乌头碱(Aconitine)、中乌头碱(Meaconitine)和次乌头碱(Hypaconitine)等双酯型生物碱为剧毒双酯型生物碱。

生川乌毒性较强,临床上川乌临床使用的多为其炮制品——制川乌。制川乌是生川乌经蒸煮等方法处理的炮制品。研究表明乌头中活性成分乌头碱经长时间煎煮后，可水解为苯甲酰乌头胺，而苯甲酰乌头胺的毒性是乌头碱的1/2000。继续煎煮则进一步水解为乌头原碱，乌头原碱的毒性更弱[8-10]。所以制川乌其毒性远低于生川乌。但苯甲酰乌头胺和乌头原碱的药效作用不及乌头碱。因此在特定病情下，生川乌也被用来治疗危重病症或慢性疑难病症，并且疗效突出。相同条件下，川乌剂量越大，治疗作用越强，但同时药物毒性也越大。

川乌使用不当易引起中毒，与煎煮时间、给药剂量、炮制方法、药物配伍、机体耐受性及疾病性质、药物剂型、昼夜节律、基源影响等因素相关[11]。此外，煎煮用水、煎煮次数、压力、温度等诸多方面均可能影响川乌毒性与药效的发挥。至于川乌中毒的表现，相关的研究工作已做了很多，目前认为，川乌对循环、呼吸、神经系统等都有影响，中毒的主要表现为:(1）神经系统:口舌、四肢和全身发麻，有紧束感，烦躁不安、头痛、神志不清，阵发性抽搐[12]。(2）呼吸系统:先表现为呼吸不规则、频率和深度增加、面色苍白，口唇青紫，剧咳，及至呼吸减慢至麻痹[12]。(3）循环系统:心悸、血压下降，四肢厥冷，出冷汗，心源性休克甚至心搏骤停，心电图可见早搏、心动过速，结性行动过缓，束支传导阻滞、心室纤颤等[13-17]。(4）消化系统:恶心、呕吐、腹痛、腹泻、流涎。

在临床使用中，川乌一方面它具有较强作用、独特的临床疗效，可在疑难病症的治疗中取得了良好的预期效果;另一方面它又很难驾驭，一不小心就有可能致患者中毒，甚至死亡。

贝母为百合科(Liziaceae）贝母属(Fritillaria）多种植物的干燥鳞茎。贝母为常用中药，归肺、心经，《药典》中分为5种，均有清热润肺，化痰止咳的功能[18]，多用于治疗各种病因的咳嗽。因其特性略有不同，功能及治疗应用略有差异。川贝母的药效成分为川贝母碱。川贝母碱小鼠静脉注射的最小致死剂量(minimum lethal dose，MLD)为40mg/kg，相当川贝母80g/kg(川贝中川贝母碱的含量为0.05%左右），以翁维良[19]中药毒性分级的判断标准，川贝母属实际无毒级。至今未发现有使用贝母中毒的报道。所以不考虑川贝的毒性。

2.2 研究二者能否配伍使用的意义 药物的配伍应用是中医用药的主要形式，配伍是指根据病情的不同需要，按照药物的不同特点，有选择地将两种以上的药物合在一起应用。在中医临床工作中要想取得良好的疗效，除了要有正确的诊断为基础，如何运用方药配伍达到预期疗效，也是必不可少的环节。徐大椿在《医学源流论·方药离合论》中提及“方之与药似合而实离也，故方之既成，能使药各全其性，亦能使药各失其性，操纵方法，有大权焉，此方之妙也”，说的就是中药的配伍应用的重要性[20]。

乌头和贝母都为临床常用中药, 因传统中医理论中的中药配伍禁忌“十八反”中的“半蒌贝蔹芨攻乌”之说,乌头反贝母仍被中医理论普遍认同。但也有学者将二者配伍使用治疗顽疾，取得良好疗效的报道。

因此，研究乌头与贝母是否能配伍使用，配伍使用后毒性是否增强，一方面是为了保障患者身体健康，增加临床用药的安全性，另一方面能够考察“十八反”理论，对丰富完善中医药学术、发展中医药学，都具有重要的现实意义和深远的历史意义。

3 乌头配伍贝母的古今研究情况

“十八反”是中药配伍禁忌重要组成部分，其内容被收入《中华人民共和国药典》，被历代医药学家所推崇并遵信。但在著名的传统方书和当代方书《全国中药成药处方集》中不乏含有“十八反”药对之方。有学者认为十八反、十九畏并非绝对禁忌;相反药同用，若运用得当，可愈沉疴痼疾。以至中药“十八反”反与不反，禁与用成为中医用药理论争论之焦点。

3.1 乌头反贝母 最早提出中药配伍相反理论的《神农本草经》中就有记载 “乌头反半夏、瓜篓、贝母、白蔹、白及”。金元时期张子和《儒门事亲》作了十八反的歌诀，曰:“本草明言十八反，半篓贝蔹及攻乌，藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍判藜芦”，历代本草争相传抄，沿袭至今。明代李时珍在《本草纲目》中也有十八反歌诀的记载。《中华人民共和国药典》也从1963年开始在各版中均收载了中药“十八反”的内容，对乌头贝母及其制品仍规定为“不宜同用”。

近代的临床案例、实验研究中也有不少证明乌头贝母同用有相反作用及支持二者配伍能增强毒性的观点。户战亭[21]报道有患者先服乌头，未见不良反应，配伍贝母后中毒。石苏英[22］等发现，乌头碱的代谢亚型主要是CYP3A和CYP1A2，CYP3A和CYP1A2对乌头碱的代谢过程是一个逐渐降低毒性的解毒过程。而贝母、乌头合用后抑制大鼠肝脏CYP450的活性，减慢乌头碱的代谢，使其在体内的停留时间延长或相对血药浓度增加,从而毒性增加。杨庆等[23]通过乌头、贝母单用及配伍应用体内、外抗肿瘤作用的实验研究，发现两药配伍后对肿瘤细胞诱导凋亡作用减弱。肖志杰[24]等附子配贝母对大鼠心功能的影响的研究表明，附子配伍贝母后可以影响附子的药理活性，支持附子反贝母。

总之，长期以来乌头配伍贝母一直为禁忌，医者在处方配伍时，一般不予同用。现代实验研究则从二者的作用机制、药效成分研究，验证乌头反贝母的理论。

3.2 乌头不反贝母 明代李时珍认为:“相恶相反同用者霸道也，有经有权，在用者识悟尔”，只要反药用的适当，就能增强疗效。清代医家张志聪则在《侣山堂类辨》一书中明确提出:“相反者，彼此相忌，能各立其功。”“半蒌贝蔹及攻乌”，从古至今只是说两药相反不能合用，到底为什么不能合用? 同用后引起什么后果?典籍中少有记载。

虽然历代本草和现代中药学著作、教科书，乃至《中华人民共和国药典》都明确“乌头贝母”属配伍禁忌，但与此提出的同时，在复方中应用“乌头配伍贝母”一直存在。《和剂局方》中有金露丸，以贝母乌头入药，治疗癥瘕、反胃。《疡医大全》中有药方消痰汤，以附子、川贝、半夏、甘草、海藻、昆布入药，治疗瘿瘤。药方化痞膏中有川乌、浙贝、半夏、甘草、海藻、大戟、芫花，用于治疗癥瘕痞块。历史中应用含二者配伍组方，没有发现明显不良反应，反之对癥瘕、痞块等恶疾有很好的临床疗效，这也是不争的事实。

近代文献也有不少二者配伍在临床应用中治疗疾病获得满意疗效的报道。张建等[25]将贝母与附子配伍应用于治疗以小关节红肿疼痛为主的痹证患者，共观察22例，其中类风湿因子转阴19例，疗效达到86.4%，并且患者没发现有毒副作用。2000年，有报道附子伍半夏、浙贝治疗肺心病急性发作期、支气管哮喘缓解期,疗效颇佳,未发现严重毒副作用[26]。2004年有报道用附子配法半夏、川贝母、大贝母于复方中，治疗老慢支或咳嗽，6例患者均取得了良好的疗效[27]。2007年陈生平[28]等用附子配伍半夏、川贝母、贝母治疗肝硬化患者2例、肺心病患者1例，取得较好疗效。

也有学者从药效成分上，分析乌头贝母合同用药的基础。刘文龙[29]等运用高效液相色谱方法, 定量分析了川乌单煎液及其与贝母共煎液的双酯型生物碱含量，并利用电喷雾质谱通过加入内标的半定量分析方法研究生川乌配伍前后生物碱成分和含量的变化。结果显示生川乌与川贝母的共煎液双酯型生物碱含量有所减少。电喷雾质谱半定量分析方法与高效液相色谱方法的分析结果一致,并且与急毒药理实验数据相符。

4 小结

中药十八反自古以来就是中医药学家研究的热点，古籍中虽记录了相反的药物，但对其相反机制缺少说明，以至后世众说纷纭。近年来，为了探讨“乌头反贝母”是传统中药理论上的性味归经和功效上的相反，还是配伍后产生相应的毒性成分的现代化学成分意义上的相反，在基础和临床方面都有乌头与贝母是否相反的研究，也取得了一些成果。

但基础研究中，各自的实验条件(药材基源、加工方法、配伍比例、制剂形式、动物品系等级、实验环境、给药途径、给药剂量、病生理模型等）不尽相同，致使各实验结果的可比性较差、可重复性低。而临床研究方面，仍处于临床用药后的观察阶段，证据强度不高，尚不能足以证明乌头配伍贝母临床应用是否是安全有效可控的。并且，不少临床报道与动物实验结果存在差异，而产生差异的原因仍需进一步研究[30]。

综合古今资料、实验研究表明，乌头贝母合用并不一定产生毒性，事实上某些常用中药、中成药，应用中也有发生中毒反应及副作用的报道。乌头贝母是否可以合用，与给药途径、剂量、炮制、煎法等均有关，有待于进一步的研究。

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