呼出气一氧化氮测定在哮喘诊断和治疗中的应用

刘 玮，魏葆琳

(天津中医药大学第二附属医院，天津 300150)

支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性气道炎症疾病。快速、准确地监测气道炎症对于哮喘的诊断和治疗具有重要意义。目前临床常用检查手段大多无法直接反应气道炎症状况。而支气管激发试验操作复杂且具有一定的风险，其临床应用存在局限性。研究证实FeNO可以直接反应气道炎症、预测吸入糖皮质激素(ICS)反应性及指导激素的升降级治疗(滴定激素剂量)等，并具有无创、操作简单、重复性好、敏感性高等特点,因此是对传统哮喘检查方法的一个重要补充。

1 NO的合成

NO为无色、无味气体，性质活泼，参与多项生命活动，是一种具有高度活性的调节分子。人体内NO的合成由一氧化氮合酶(NOS)调控，该酶从功能上分为结构型(cNOS)和诱导型(iNOS)2类。生理条件下，大多数组织中iNOS并不表达，而炎症状态时被激活产生大量NO。因此，NO浓度在一定程度上可以作为判定炎症反应的指标。研究证实，iNOS对于哮喘患者呼出气中NO浓度的升高起决定作用。

2 FeNO的测定原理及方法

NO在体内浓度较低，半衰期短且极易被氧化，因此直接测定其浓度有一定困难。FeNO技术采用光化学法，有效地克服了这一难题，使快速、精确测定呼出气NO浓度成为现实。其结果可精确到0.1 ppb。呼气流速是影响测定结果的最主要因素。呼出气中NO浓度随气体流速的不同而发生变化。因此在测定过程中要注意保持呼气流速恒定,一般控制在50 mL/s。需要注意的是，某些气道检查(如重复肺活量测定)可能会使FeNO值升高[1],因此若对患者进行多项气道检查时，应首先进行FeNO测定。

3 FeNO与哮喘

3.1 FeNO与气道高反应性 气道高反应性是所有哮喘患者的共同病理特征。生理条件下，少量NO可以松弛气道平滑肌、对抗气道高反应性[2]，而哮喘状态下,iNOS活性大大增强，局部NO大量产生。NO在内毒素和细胞浆的刺激下，氧化形成具有较大毒性的过氧化亚硝酸盐，从而具备了细胞毒特性。当哮喘患者接触变应原后，NO即对气道上皮细胞产生细胞毒作用，造成上皮细胞脱落、功能变性甚至死亡，从而加重炎症程度，诱发气道高反应性。Berkman[3]证实哮喘患者呼出气NO浓度与外周血、痰液、肺泡灌洗液或支气管内膜中嗜酸性粒细胞计数呈明显正相关，并与气道高反应性程度、支气管痉挛严重程度相关。可见，NO可在气道内发挥双重作用，如何调节其生成是哮喘治疗中亟待解决的问题。

3.2 FeNO与气道炎症 介导哮喘气道炎症的主要炎性细胞为嗜酸性粒细胞，其计数及活性与哮喘的严重程度密切相关。炎症过程主要表现为嗜酸性粒细胞的凋亡下调。患者气道内嗜酸性粒细胞大量聚集，细胞内iNOS活性增强，其表达被炎症活动产生的白介素、内皮素激活，使NO合成与释放增加。同时，产生的NO又反向促进嗜酸性粒细胞的趋化并抑制其凋亡。提示NO具有促进、放大、介导嗜酸性粒细胞炎症的作用[4]。此外FeNO与PD20FEV1呈负相关，FEV1越低代表气道反应性越高，提示气道炎症越严重。另有研究显示抗炎治疗后哮喘患者FeNO值下降,炎症加重时再次升高[5]。提示FeNO为反应气道炎症的敏感指标。

3.3 FeNO与哮喘的诊断 研究证实，哮喘患者FeNO值明显高于正常受试者。诊断方面，FeNO与症状、体征分析，气道反应性检查等手段相比，敏感性和特异性较高。研究显示联合FeNO>33 ppb及FEV1<80%预计值,敏感性和特异性高达94%及93%。郑永华等[6]发现，哮喘急性发作期FeNO平均值为(34.12±3.28)ppb，明显高于缓解期组的(23.36±2.80)ppb以及正常对照组的(11.41±2.34)ppb。

3.3.1 FeNO预测哮喘的复发 Zacharasiewicz[7]指出，当FeNO>22 ppb时，提示哮喘有复发的可能；若FeNO>49 ppb,表示已经复发。提示FeNO是预测哮喘复发的较可靠指标。

3.3.2 FeNO用于哮喘的鉴别诊断 与患有其他呼吸系统疾病(如COPD)者相比，哮喘患者FeNO显著升高。Hahn[8]认为，如果患者存在呼吸系统症状，但FeNO<35 ppb,提示可能不是嗜酸性粒细胞性哮喘，应与中性粒细胞性哮喘、鼻窦炎、胃—食管反流、声带功能不全等相鉴别。

3.4 FeNO与哮喘的治疗

3.4.1 FeNO用于预测激素治疗反应性 糖皮质激素是治疗哮喘的首选用药。研究证实，FeNO可以指导ICS的开始或撤离，并预测口服激素的反应性。与嗜酸性粒细胞类似，FeNO也是激素治疗的“快速反应性”指标，且敏感性更高。研究显示,FeNO较高者(>47 ppb)对激素治疗的敏感性较FENO较低者高。使用激素后，前者肺功能及气道高反应性均有较大程度改善。Shaw[9]提出，至少50%患者使用大剂量ICS后，痰中嗜酸性粒细胞很快消失而FeNO仍处于较高水平，故临床应用时不可单纯依据FeNO推测激素反应性。

3.4.2 FeNO用于调整激素剂量 Smith等[10]以FeNO>36 ppb为临界值调整ICS剂量，发现在不影响哮喘控制的情况下，借助FeNO测定可显著降低ICS的维持剂量。提示依据FeNO调整激素剂量，无论在用量还是症状控制方面均有一定优势。De Jongste[11]指出，依据FeNO测定制订激素剂量，其疗效并不比依据症状及诱导痰嗜酸性粒细胞显著。这主要与各研究所采用的FeNO临界值不同有关。一般来说临界值越低,需要的ICS剂量就越高。因此，制定标准的FeNO临界值对哮喘的临床诊断与治疗至关重要。

4 小结

综上所述，FeNO在哮喘的诊断和治疗方面发挥着重要作用。其主要优势在于揭示与症状及肺功能不符的气道炎症、区分炎症表型、预测抗炎疗效等。目前，针对FeNO技术仍存在诸多争议，如FeNO与除嗜酸性粒细胞之外的其他炎性细胞之间的关系，年龄、性别差异对FeNO的影响，不同个体之间的可比性；单次测定是否具有临床意义等，因此还需进行进一步研究，使该技术更加合理有效地服务于临床。

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