结直肠癌肝转移外科治疗的研究进展

丁兆武 宋延军 马国杰

结直肠癌是全球排第3位的高发恶性肿瘤，在我国排第4位，近年来发病率逐年上升。结直肠癌最多见的转移部位是肝脏，10%～25%的肠癌患者在门诊就诊时就已经合并肝转移，另有20%～25%的患者在肠癌术后发生肝转移［1-2］。

结直肠癌肝转移的治疗方案包括手术、化疗、基因治疗和局部治疗(射频消融、激光消融、无水酒精注射和冷冻)等，其中手术是目前惟一能部分达到彻底治愈的手段，但仅有10%～25%的结直肠癌肝转移患者确诊时适合于手术切除，因此，如何提高手术切除率成为改善结直肠癌肝转移预后的关键。Scheels等报道434例行手术切除肝转移灶的患者的10年的存活率是23%，20年存活率是18%，中位生存期为30个月，但那些能做手术却没有做的患者1年存活率只有14.2个月，983例不能做手术的患者中位生存期仅有6.9个月，达到5年生存期的人数为0［3-4］。随着肝脏外科技术的发展，手术死亡率已下降很多。国外大的医学中心报道，行根治性肝转移灶切除后的死亡率为1.0%～2.8%，而术后5年存活率达26%～40%［5］。

1 结直肠癌肝转移手术适应证和禁忌证

早期的结直肠癌肝转移手术适应证是：①原发灶必须能根治性切除；②转移灶应少于3个，肝切除量必须低于50%；③患者主要脏器功能较好，能耐受手术。但Elias［6］统计308例患者得出结论，超过4个转移灶的患者手术以后的5年存活率仍能达到29%。

禁忌证：①术后残余肝脏容量不够；②结直肠癌原发灶不能取得Ro切除；③患者心肺功能不能耐受手术；④出现广泛的肝外转移。2006年Eric Van Cutsem［7］发表的关于大肠癌肝转移治疗的欧洲共识中提出即便出现肝外转移，只要能切除，就不再列为禁忌证。因此，近期的观点是只要能保证手术的安全性和彻底性，对于超过4个肝转移灶的患者，只要转移灶范围局限，残余肝脏超过30%，肝功代偿性好，仍应选择手术切除。

2 结直肠癌同时性肝转移手术时机的选择

结直肠癌肝转移按肝转移灶发现的时间，可分为同时性和异时性，结肠癌术后6个月后发现的肝转移称异时性肝转移。

当同时发现大肠癌和肝转移，是否做同期切除尚存在争议。这与大肠癌的生物学特性有关，对于同时性大肠癌肝转移的处理不主张一期手术的认为同时性大肠癌肝转移一期切除的手术死亡率显着增加，肝切除应在大肠癌切除3个月之后进行［8］。但也有不同观点，2003年Martin等［9］报道了一组240例患者的资料，其中134例行一期的原发病灶加肝转移灶切除，106例在原发灶切除以后半年内再行肝转移灶的切除，两组的存活率及围手术期死亡率相近，但一期切除组的并发症发生率甚至比分期切除组更低，因此认为同期切除较安全。Chua［10］报道一组96例患者的资料，两组并发症出现的概率分别是53%和41%(P=0.25)，肝转移灶切除后的无病中位生存期(DFS)分别为13个月和13个月(P=0.53)，中位生存期为27个月和34个月(P=0.52)。另外Peetem等［11］的研究发现，结直肠癌肝转移患者原发灶切除后肝转移癌细胞凋亡和增殖比例失衡，肿块生长明显加速。

对于肝转移重（转移灶多于3个，转移灶较大，属于可做可不做的一类），原发灶较早的患者也有采用先切肝脏转移灶的方法，但也存在原发灶进展和化疗肝损害问题，并缺少大样本的随机对照研究结果。随着技术的进步，一期切除可能更容易被医患接受。

3 外科治疗

3.1 术前辅助化疗

术前是否行新辅助化疗？对于病灶不可切除的患者实施新辅助化疗，意见较统一。Folfox或Folfiri的化疗，对40%～50%的肝转移患者有效［12］。2008年ASCO和ESMO上报告的Crystal和Opus研究显示，爱必妥联合化疗在直肠癌病变K-ras阳性的患者中，可以使疗效提高到77%。

但对于Ⅰ期可切除的肝转移病灶，是直接手术还是先采用新辅助化疗一直存在不同意见。支持术前行新辅助的认为：对于肝转移病灶可切除患者，新辅助治疗可提高R0手术的机会，增加术后残余肝脏的体积，杀灭微转移病灶，增加根治切除率。并为术后选择化疗方案和预后评估提供依据，可以测试转移病灶对化疗的应答；对于化疗期间病情进展的患者，可排除手术的可能性，而对于化疗有应答的肿瘤应采取更积极的治疗。2007年ASCO会议上Nordlinger 报道了可切除的结直肠癌肝转移患者接受围手术期FOLFOX4化疗，降低复发风险27%，提示术前新辅助治疗有助于提高疗效［13］。EORTC40983的临床试验提示术前化疗的死亡率低于1%，虽有并发症，但是可以接受的、可逆的；而且不增加围手术期死亡率，术前6个周期以内的FOLFOX被证实是可行的。该研究不足之处是围手术期化疗与单纯手术相比，对照组为完全空白组。不能回答术前或术后化疗何者是主要因素。而以手术加术后化疗作为对照组的研究尚无结果［14］。但Benoist［15］研究了586例行化疗的大肠癌肝转移患者，其中有38例（6%）最少有1个肝转移灶彻底缓解，66个转移灶进行影像学检查结果为消失，影像学检查结束1个月后手术探查，66个消失的转移灶中有20个术中肉眼可以看到有癌灶残留，在手术中没能发现病灶的有46个，在46个消失的癌灶中按预定方案切除了15例，居然有12个（80%）病理可见癌细胞残留，另外对31个未能行切除癌灶的患者连续观察，有23个（74%）癌灶在1年内复发，实际上有83%的病例在化疗后评价为完全缓解但是并未达到病理学标准，复发在一年内出现，因此手术R0切除是必须的，但是由于病灶肉眼不能看到，外科医生不能明确定位，所以手术很难达到切除完全，那些原来能够根治性切除的病例最终达不到R0标准。

Bismuth研究得出结论，化疗降期后二期获得手术机会的患者在根治术后有70%会出现肝脏复发，明显高于初始即能够切除的患者，理由可能为化疗以后影像检查消失，但又达不到病理学的完全缓解标准。一项Ⅱ期临床研究结果显示，29例可切除的结直肠癌肝转移患者FOLFIRI新辅助化疗期间，5例因出现新的肝外转移而未能接受手术，Ⅲ级和Ⅳ级不良反应发生率为22%［16］。

另外Behrns［17］对化疗后出现脂肪变性与肝转移灶切除术后并发症和死亡率的相关性进行对比研究，共入组135例患者，接受结直肠癌肝转移患者不少于4个肝段的切除，其中有56例轻度脂肪变性，7例显著（中度）脂肪变性，结果显示脂肪变性的患者术后并发症发生率和死亡率明显升高。所以对于交界性可切除(M1b)的患者是否应放宽手术指征可能是临床医生需要考虑的。

3.2 手术治疗

尽管手术是结直肠癌肝转移的首选治疗方案，但是只有10%～20%的结直肠癌肝转移患者适合手术切除［18］，因此提高手术切除率成为改善结直肠癌肝转移预后的关键。常见方法如下。

3.2.1 新辅助化疗 对无法一期手术切除的患者采用转化治疗--新辅助化疗，10%～20%的患者可在病灶缩小后获得二期手术切除的机会，并获得34%的5年生存率［19］。

3.2.2 肝段或肝叶切除术 结直肠癌复发可以仅仅只有肝转移表现，所以对于单个或数个小的肝转移癌而无其他部位转移的患者，肝叶切除有治愈可能。2005年Pawlik对一组557例的患者进行了RCT的研究，结果显示45例切缘阳性、129例切缘在1mm～4mm、85例切缘在5mm～9mm和298例切缘≥1cm患者的5年存活率分别为17.1%、62.3%、71.1%和63.0%，复发率分别为51%、39%、41%和39%，并且认为只要切缘是阴性，就可认为是根治手术［20］。根治性肝切除术比非根治性肝切除术预后要好。因此，要尽量行根治性肝切除术，并且切除范围尽可能包括肿瘤外10mm的正常肝组织。而解剖性切除(标准肝叶、肝段切除)或非解剖性切除(楔型切除、挖除等)哪个效果更好尚无定论。对于原发灶未能控制、肝脏广泛转移、切除后肝功能不能维持的禁忌做肝叶切除术。

3.2.3 合并肝外转移的手术 有研究［21］发现转移性肝癌患者伴有肺部的1～2处转移，肺部病灶经同时或后续切除后，至少有25%的5年生存率。而Elias等［22］对75例结直肠癌肝转移瘤合并肝外病变患者进行肝切除，术后3、5年生存率达到了45%和28%。

3.2.4 联合门静脉栓塞(PVE)的肝脏切除 对于异时性肝转移残留肝脏容积小于30%的患者，是肝脏手术的禁忌证，可采用PVE使预期残留肝脏肥大至安全体积，从而提高手术的安全性。

3.2.5 术中联合射频治疗 经皮射频消融治疗是用影像引导技术导入热传导探头，使得组织凝固坏死而达到治疗肿瘤的目的，现已用于治疗原发性肝癌、肝转移癌和骨髓的恶性肿瘤等。其优点是可以实时的影像传导，患者可以不住院。Abdalla等［23］报道：单纯手术切除(R0切除)的4年存活率为65%，手术切除左侧的肝转移灶，另右侧肝转移灶联合应用射频治疗，4年存活率为36%，而单用射频治疗的4年存活率仅为22%。因此，对无法行根治性切除的肝转移灶，或分布太广的转移灶采取手术切除一侧主要的转移灶，联合射频消融治疗剩余的、较小的转移灶，对外科医生来说，是一种不得已的办法。

3.2.6 肝转移术后肝内复发的再手术 转移性肝癌手术切除后患者的肝脏再生储备功能良好，而且，有10%～15%的结直肠癌肝转移灶切除术后的患者仅发展为孤立肝转移灶或可切除的肝外转移灶。因此许多学者认为只要符合肝转移癌切除术指征，再次积极肝切除仍可显著延长患者生存期。

结直肠癌肝转移患者手术切除后65%～80%将复发，其中20%～30%为肝脏复发，对于术后复发的患者，如果评价为“可切除”，可以再次手术切除，术后5年生存率近似于初次切除者。

综上所述，外科切除是目前治愈结直肠癌肝转移的最好疗法。随着结直肠癌肝转移多学科综合治疗的推进，必将推动结直肠癌肝转移治疗的进展，目前，以外科手术为主的多学科的综合治疗是国际上推荐的治疗模式。越来越临床试验表明，多学科综合治疗优于单一治疗。对就诊的结直肠癌肝转移患者应根据肿瘤的不同阶段，结合全身情况，制定出适合的治疗方案，改善患者预后，延长生存期。

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