遗传性非息肉病性结直肠癌遗传易感基因的研究现状

张淑英，余志金，甘爱华，许岸高

1.广东医学院，广东湛江 524003;2.惠州市医学研究所

遗传性非息肉病性结直肠癌遗传易感基因的研究现状

张淑英1，余志金2，甘爱华2，许岸高2

1.广东医学院，广东湛江 524003;2.惠州市医学研究所

遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colerectal cancer，HNPCC)与遗传易感基因的突变有密切的关系，目前已经发现的HNPCC遗传易感基因主要是错配修复系统相关基因如MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等。此外，miRNA及转化生长因子受体等与HNPCC也有密切关系。单链构象多态性分析(single-strand conformation polymorphism，SSCP)是目前应用较为广泛且相对简单的方法，但其手工操作繁杂、重复率较低，且结果往往因人而异、灵敏度不高。变性高效液相色谱分析 (denaturing highperformance liquid chromatography，DHPLC)和高分辨率熔解曲线(high-resolution melting，HRM)技术是近几年发展起来的新的序列分析技术，有望成为HNPCC较理想的分子筛查方法。

遗传性;结直肠癌;易感性

遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colerectal cancer，HNPCC)又名林奇综合征(Lynch syndrome，LS)，是一种常染色体显性遗传病，它的发生和易感基因的突变有密切的关系。目前已经证实，HNPCC的发生和错配修复基因(mismatch repair，MMR)MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 等突变有关，这些基因被认为是HNPCC的易感基因。国外对这些基因进行了深入的研究，而国内对HNPCC家系的遗传学检测工作开展得相对较晚。因此，本文拟就 HNPCC遗传易感基因的研究近况作一综述。

1 常见易感基因

目前与 HNPCC相关的 MMR基因有 MLHl、MSH2、MSH6、PMS2等，约 90% 的突变发生于 MLH1和 MSH2［1］。

1.1 MLH1 MLH1 又名 mutL(E.coli)同源体，位于染色体3p21.3，全长58kb，含19个外显子，由720个腺嘌呤、635个胸腺嘧啶、549个鸟嘌呤和535个胞嘧啶组成。我国有部分学者报道hMLH1是我国国民HNPCC的主要原因。我国HNPCC结肠外癌以胃癌为主［2］。Zhi等［3］研究发现 MLH1 在胃癌的发生中扮演着决定性的作用，而且MLH1 2101C＞A突变可作为胃癌尤其是男性易感性的标记。

全基因组低甲基化、局部区域启动子CpG岛过甲基化(hMLHl、CALCA、APC、p16等)是结直肠癌的表观遗传学特点。Auclair等［4］在110例散发的早期结直肠癌患者中发现有55例(50%)患者的MLH1启动子出现异常的过甲基化，高水平甲基化患者MLH1基因表达减少且其肿瘤细胞同微卫星不稳定(micro satellite instability，MSI)相关。该研究还发现有1例构成的甲基化影响两个等位基因，提示post-zygotic甲基化调节异常。等位基因MLH1的单核苷酸多态性cDNA表达和构成的甲基化可隐藏染色体的重新排序进而导致 HNPCC［5］。吉敏［6］认为 MLH1 启动子近端区域过甲基化导致MLH1蛋白失表达，从而导致HNPCC发生，并且该机理同样适用于MSH2。研究证明这种甲基化状态在药物干预下是可逆的。用甲基化抑制剂5-氮杂-2-脱氧胞苷和5-氮胞苷等可诱导低甲基化，从而使失活的 MMR基因重新表达［7］。该研究为治疗HNPCC提供一种新思路。

MLH1核心启动子包含一个共同的单核苷酸多态性(－93G＞A，dbSNP ID:rs1800734)，－93G＞A位于对最大限度转录活动来说是必不可少的区域。-93G＞A多态性是MLH1基因最常见的突变［8］且已经被提出为结直肠癌的低外显率［4，9］变异型。Raptis等［10］发现安大湖和纽芬兰两个种群的MLH1-93G＞A多态性和MSI-H肿瘤有强相关性(安大湖患者P=0.001，纽芬兰患者 P=0.003)。该研究同 Campbell等［11-12］的研究结果相符。然而Pan等［13］认为MLH1-93G/A多态性同癌症风险增加相关没有可信服的证据。理由是他们对文献进行Meta分析，依据文献的质量采用层状分析，发现癌症风险增加在质量低的文献中而不在质量高的文献中。同样的，癌症风险增加发现于以医院为基础的研究而不是基于人群的研究。从保守的观点来看，应采用精心设计的基于人群的不同种群的大样本研究来进一步证实这个结果。此外，研究还发现hMLH1-93G＞A多态性同前列腺癌［14］、非吸烟者肺癌风险［15］具有重要相关性。

关于 MLH1基因 c.1852_1853AA ＞GC(p.Lys618Ala)变异体的报道目前尚有争议。最初因其在HNPCC家系的反复出现而被认为是有害的变异。Pastrello等［16］将其归类为致病性的基因。Perera等［17］研究发现它可以显著降低蛋白的稳定性，然而Castillejo等［18］研究证明了这种变异体对HNPCC没有重要的意义。随着检测手段的提高，这些年不断有新的突变位点被发现。如 MLH1:c.143A＞C(p.Q48P)、c.157_160deIGAGG、c.－64G ＞ T、c.2157dupT，PMS2:c.1532C ＞T 等。

此外，MLH1表观遗传学相关肿瘤的二次打击是经典的遗传而非后天的原理已明确。虽然肿瘤的遗传易感性通过显性遗传模式传递，但是肿瘤的发生要求余下的功能性等位基因体细胞缺失，这同 Knudson［19］的“二次打击”学说相符。Goel等［20］在 7例患者的 8个肿瘤中发现MLH1的第2个等位基因缺失，该研究还报道了1例由父系等位基因遗传引起HNPCC的表观遗传学，为表观遗传学起源的机制提供了重要的新的认识。

1.2 MSH2 MSH2基因位于染色体的2p21-22，全长为73kb，含16个外显子，由930个腺嘌呤、803个胸腺嘧啶、688个鸟嘌呤和526个胞嘧啶组成。1993年Peltomaki P.和Leach F.S发现了该基因。MSH2主要和MSH6或者MSH3形成二聚体MutSα和MutSβ而发挥作用。前者修复碱基错配、插入和缺失，后者修复插入和缺失。20% 怀疑有MSH2生殖细胞系突变且归因于MSH2失表达的病例，并没有鉴别出生殖细胞系的突变［21］。Chan 等［22］报道了一个突变 阴性的HNPCC家系中出现可遗传的MSH2生殖细胞系表观遗传学。该家系3个兄弟姐妹出现MSH2基因特异等位基因生殖细胞系和体细胞过甲基化，均表现为MSI和MSH2蛋白缺失，且发生了早期结直肠癌或子宫内膜癌。Ligtenberg等［23］研究认为位于 MSH2上游约16kb区域的3’EpCAM基因(原名TACSTD1)的生殖细胞系的缺失是导致这种可遗传的生殖细胞系表观遗传学的原因。其转录终止失败导致MSH2下游转录融合基因EpCAM-MSH2的产生，进而使MSH2启动子过甲基化，尤其是在EpCAM呈高水平表达的上皮组织，从而导致了HNPCC的产生。Rumilla等［21］不仅证实了该研究，而且指出20% ～25%的怀疑有MSH2突变但事实上无该突变的病例可归因于EpCAM/TACSTD1生殖细胞系缺失。

此外，Colon CFR鉴别出1例MSH2甲基化但MLPA未发现EpCAM/TACSTD1生殖细胞系缺失的患者。Rumilla等［21］分析认为造成该现象的原因可能是该先证者为小缺失，不能为目前的MLPA探针检测到，或者被认为是介导MSH2启动子异常过甲基化的Ep-CAM/TACSTD1转录终止信号的点突变导致了相同的RNA通读。该病例表明少数病例可能发生其他的突变和/或体细胞事件。

MSH2基因是一些MSH2突变阴性的LS的生殖细胞系表观遗传学的另一个目标，但是MSH2甲基化是严格意义上的生殖细胞系事件还是体细胞事件还不清楚。Nagasaka等［24］认为它是可遗传的体细胞事件，同Chan等［22-23］报道其为生殖细胞系事件不同。理由是其收集到的散发性HNPCC结直癌病例的MSH2甲基化的证据主要出现在 MSH2生殖细胞系突变的患者，而不是出现在后两者报道的生殖细胞系突变阴性的病例。而且MSH2缺失的HNPCC病例在MSH2甲基化的肿瘤相应的正常黏膜中没有发生后天的缺陷，而不是这些个体中生殖细胞系突变。此外，在11个患者的3个中发现EpCAM缺失同MSH2过甲基化进一步证明该观点。

1.3 MSH6和PMS2 MSH6位于染色体的 2p16，主要和MSH2蛋白结合形成二聚体来发挥作用。MSH6在子宫内膜癌人群中的突变率较高(9.77%)，以移码突变及置换突变为主，外显子4为主要突变部位，突变携带者发病年龄较晚，平均年龄为(54.8±2.8)岁［25］。值得注意的是，25%的MSH6为 MSS且主要位于末端结肠、缺乏结直肠癌家族史，倘若采用MSI检测作为单一的筛查方法可能会导致漏诊［26］。因此建议先采用 IHC和 MSI分析再结合基因测序筛查MSH6。此外，Sjursen等［27］认为 Amsterdam 和 Bethesda的每项标准都不适合鉴别 MSH6突变携带者。MSH6突变可能比当前预测的更加常见，来自符合目前临床标准的家系的MSH6突变表达/外显率可能被这两项标准误导了。综合与MSH6有关的这些特征，这种基因对HNPCC的影响可能被低估。因此评估早期发生的结直癌应包括评估 MSH6缺失，对于无MLH1或MSH2这两个主要突变基因突变的病例应考虑检测其他易感基因，尤其是MSH6。

PMS2位于染色体的7p22.1，由于其在 HNPCC中突变率较低，关于该基因的研究目前较少。Sheng等［28］在一个符合Bethesda指南的中国HNPCC先证者中发现目前在中国HNPCC家系尚未报道过且在PMS2-SNP数据库中未能找到的hPMS2基因胚系突变，该突变为11号外显子c.1532C＞T的错义突变。hPMS2胚系的突变在中国的HNPCC家系中少见，第2号和第5号外显子为hPMS2基因的SNP热点。此外，Soni等［14］证明低分化肿瘤的PMS2蛋白有较大的缺失，值得注意的是PMS2基因表达和格里森评分呈负相关相一致，表明它作为前列腺癌进展的重要标志。

1.4 其他基因 约40% 符合LS临床诊断标准的结直肠癌家系并不是由 MMR缺失引起的［29］。因此推测可能有除了MMR基因以外的其他HNPCC易感基因。研究发现TGFBR16A的等位基因的频率在MMR突变阴性的患者(0.195)比 MMR突变阳性患者(0.104;P=0.011)的表达显著增高，在 MMR突变阴性的且无 MSI的患者中的频率更高(0.211)，故 TGFBR16A可能是一部分 HNPCC发病原因［30］。MicroRNA是基因表达调控一个新领域，它通过担任致癌基因或抑癌基因的角色导致肿瘤的产生。MicroRNA的表达与 MSI及 HNPCC密切相关［31］，其中，MMR缺失原因不明的MSI肿瘤归因于miR_155的过表达，miR_155通过下调MMR异质二聚体蛋白 MSH2-MSH6和MLH1-PMS2起作用［32］。BRAFV600E突变以 100%的特异和48% 的敏感性出现在分散性MSI-H的肿瘤中但不出现在LS中，因此，BRAF阳性突变几乎排除了 LS［33］。

2 易感基因的检测方法

目前常用的检测方法有IVSP、PCR-SSCP、蛋白截短实验、杂合双显性分析变性、凝胶电泳和直接测序等，然而这些方法均不能检测到所有的MMR基因突变。

2.1 SSCP SSCP是目前应用最为广泛且相对简单的方法，但由于完全是手工操作且重复率较低，结果往往因人而异，灵敏度不高。

2.2 DHPLC DHPLC是近几年发展起来的新的序列分析技术，对 hMLH1和hMSH2进行基因突变筛查的敏感性和特异性(分别为100%和93.3%)均高于SSCP(51.6%和66.6%)，是理想的分子遗传学检测方法［34］。

2.3 HRM HRM是在常规PCR基础上增加一种饱和染料，不需要使用序列特异性探针的检测基因突变与基因分型的新的分子诊断技术。它不受突变碱基位点和种类的局限，既能分析已知的突变和短片段重复序列，还能扫描未知的突变。具有高灵敏度、高特异性、高通量、低成本、操作简便及结果准确等优点。HRM的这些优点使其成为近年来国外新兴的遗传学研究热点。

3 检测HNPCC易感基因的意义及存在的问题

找出HNPCC相关的易感基因就可以通过测定基因突变情况估计携带者发生HNPCC的风险，并且进行密切随访、定期检查以及回避各种不利因素，以达到早诊断、早治疗、降低发病率和死亡率的目的。但是由于HNPCC患者的发病年龄较轻，加上肿瘤进展快，通过定期随访可能难以在极早期查出病灶。对于易感基因携带者还可以进行化学预防或作预防性结肠切除术等。然而目前化学预防的效果尚难确定，预防性结肠切除术并不是一种理想的方法。

此外，由于HNPCC易感基因MMR基因突变位点位于整个编码区，无突变热点，往往需要进行全基因测序。然而基因测序是耗时耗力且昂贵的检测。根据Knudson［19］的“二次打击”学说，携带有易感基因生殖细胞系突变的人群在生后的环境中遭遇二次打击导致肿瘤发生，而这种二次打击可以是易感基因的另一个等位基因的突变或缺失。生活环境或饮食习惯等中的不良因素有可能对于已经存在生殖细胞系突变的易感基因的等位基因造成“二次打击”，而这种“二次打击”何时形成无法估计。因此对易感基因携带者的基因检测可能不止一次，普通家庭将难以承担反复的检测费用。故建议对有家族史的人群进行基因突变筛选。然而随着我国家庭小型化日益明显，部分家族史难以追溯，仅对有家族史的人群进行筛查容易导致漏诊。

综上所述，目前与HNPCC密切相关的易感基因有 MLH1、MSH2、MSH6和 PMS2等，MLH1和MSH2约占90%［1］。其中，MLH1是我国国民 HNPCC及其相关结肠外癌以胃癌为主的主要原因，MLH1 2101C＞A突变可作为胃癌尤其是男性易感性的标记。－93G＞A多态性是MLH1基因最常见的突变且为大肠癌的低外显率变异型。全基因组低甲基化、局部区域启动子CpG岛过甲基化是大肠癌的表观遗传学特点。甲基化抑制剂逆转该甲基化为治疗HNPCC提供了新思路。20%～25%怀疑有MSH2突变但事实上无该突变的病例可归因于 EpCAM/TACSTD1生殖细胞系缺失［21］。Amsterdam和Bethesda的每项标准都不适合鉴别MSH6突变携带者，加上25%的MSH6为MSS且主要位于末端结肠、缺乏结直癌家族史而易导致漏诊。PMS2胚系突变可作为前列腺癌进展的重要标志，但它在中国HNPCC家系中少见，第2号和第5号外显子为其 SNP热点。此外，TGFBR16A和 MicroRNA同HNPCC密切相关，而BRAF阳性突变几乎排除了LS。

4 小结

近几年发展起来的新的序列分析技术DHPLC和HRM有望成为HNPCC较理想的分子筛查方法。虽然HNPCC的发生同多种易感基因关系的研究已经取得了较大进展，但目前还存在许多问题需要进行深入的研究。例如是否存在其它的易感基因、如何降低检测费用、如何提高检测效率、如何合理选择初筛病例以及如何对易感基因携带者进行有效的预防等问题是我们今后努力的方向。

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Hereditary nonpolyposis colorectal cancer genetic susceptibility genes research status

ZHANG Shuying，YU Zhijin，GAN Aihua，XU Angao
1.Department of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524003;2.Huizhou Institude of Medicine，China

Hereditary nonpolyosis colorectal cancer(HNCC)has a close relationship with genetic susceptibility gene mutations.Up to now，the HNPCC genetic susceptible genes are mainly the mismatch repair system related genes such as MLH1，MSH2，MSH6 and PMS2，etc.In addition，a close relationship among miRNA，transforming growth factor receptor and HNPCC has been observed.Single-strand conformation polymorphism(SSCP)is a relative simple method and applied extensively;However，as its multifarious manual operation and the low repeat rate，the results are often vary from person to person and the sensitivity is not high.Denaturing high-performance liquid chromatography(DHPLC)and high resolution melting(HRM)technology are the new sequence analysis technology developed in recent years，which may become the more ideal molecular screening method.

Genetic;Colorectal cancer;Susceptibility

R574.6

A

1006－5709(2012)11－0989－05

2012-06-24

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.11.003

广东省自然科学基金面上项目(S2011010005494)，惠州市科技计划项目(2011Y091)

张淑英，硕士研究生。E-mail:jasmine_101@126.com

许岸高，E-mail:angao62@21cn.com

专题·胃癌·大肠癌·肝癌