双重膜过滤血浆置换治疗多发性骨髓瘤伴高球蛋白血症的临床观察

李永新，尹青松

(郑州市第一人民医院，郑州450001;2郑州大学附属肿瘤医院、河南省血液病研究所)

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞克隆性增殖的恶性肿瘤，因浆细胞分泌大量异常的单克隆免疫球蛋白(M蛋白)，使血浆黏度升高，故导致高黏滞综合征;临床出现出血倾向、眼底和神经系统损害等改变，引起重要脏器微循环障碍、功能损害甚至死亡，是MM的严重并发症。对此，临床必须采用血浆置换(PE)与化疗联合治疗［1］。新近研究显示，采用双重膜过滤血浆置换(DFPP)治疗可快速清除MM患者的M蛋白，纠正其微循环异常，改善脏器功能。2008年1月～2011年5月，我们采用DFPP治疗MM伴高球蛋白血症患者22例，疗效较满意。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期在两家医院收治的MM伴高球蛋白血症患者22例，其中男7例、女15例，年龄59～86(72.62±6.13)岁。均符合张之南等［2］编著的《血液病诊断及疗效标准》中的MM诊断、分型和分期标准，其中临床分期为ⅢA期16例、ⅢB期6例，均经多部位骨髓穿刺、血清蛋白电泳、免疫固定电泳、血及尿本周蛋白电泳等检查确诊。22例中，IgA型MM 8例、IgG型MM 14例;伴高血压、冠心病或糖尿病14例;初治7例、复治15例。

1.2 治疗方法

1.2.1 DFPP治疗 患者入院后先用DFPP治疗。采用美国百特公司产CS-3000型PLUS双针式血细胞分离机、一次性消耗管路、聚砜膜空心纤维型血浆分离器及双腔透析用导管，PE液为新鲜冰冻血浆及少量5%白蛋白溶液。先经患者股静脉穿刺建立血管通路，一次性体外循环管路建立体外循环，采用膜性血浆分离法弃去分离的血浆;同步另建外周静脉通路输入PE液，其输入与输出的体液等量等速;治疗时血流量200 mL/min，超滤量25 mL/min。采用全身肝素化抗凝，首剂肝素20 mg于PE前10 min静注，追加量为10 mg/h;PE前30 min停用肝素，结束后根据情况决定是否应用鱼精蛋白对抗。对无高血钙患者，在PE前及PE过程中静注葡萄糖酸钙注射液10～20 mL，预防低钙血症发生。PE量每次1 800～2 000 mL，一般2～3 h完成置换过程。

1.2.2 化疗 DFPP治疗后第2、3天开始化疗。本组采用化疗方案为MPVC或MP 6例、VAD 14例、VD 2例。MPVC方案为长春地辛3 mg/(m2·d)、环磷酰胺0.4～0.6 g/(m2·d)，第1、8天静注;MP方案为马法兰4 mg口服、3次/d，强的松60 mg/d口服、第1～7天，3周为一疗程。VAD方案为长春地辛0.75 mg/(m2·d)、吡喃阿霉素8 mg/(m2· d)，持续静滴10 h以上，第1～4天;地塞米松20～30 mg/d口服，第1～4天、第9～12天，3周为一疗程。VD方案为万珂1.3 mg/(m2·d)静滴，第1、4、8、11天;地塞米松10～20 mg/d静滴，第1、2、4、5、8、9、11、12天。化疗过程中静脉输注悬浮红细胞、白蛋白等对症支持治疗。

1.3 检测指标 患者行DFPP治疗前后均行血浆白蛋白、球蛋白、M蛋白、免疫球蛋白(IgG、IgA)、血沉(ESR)、血红蛋白(Hb)、纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体(D-D)、β2-微球蛋白(β2-M)检测。其中白蛋白、球蛋白、免疫球蛋白、D-D、β2-M采用罗氏C501机检测;Hb采用Sysmex XT-1800i机检测;Fib采用Sysmex CA-7000机检测;ESR采用手工悬浮沉淀方法检测;M蛋白采用血清蛋白电泳方法检测。

1.4 观察指标 DFPP治疗前后，观察患者的临床表现改善情况及各检测指标变化;PE期间监测患者的生命体征变化，观察其有无过敏、低血压和低钙血症等不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，计量数据用s表示，治疗前后各检测指标比较用独立样本的秩和检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后临床表现改善情况 DFPP治疗前22例患者均有纳差、乏力、精神萎靡，其中伴头晕、耳鸣7例，肢体麻木、行走困难4例，嗜睡、胡言乱语2例。治疗后其纳差、乏力、精神萎靡明显改善，头晕、嗜睡、胡言乱语明显减轻;肢体麻木改善不明显。本组1例行DFPP治疗后球蛋白明显降低，临床症状明显改善，但DFPP后第4天出现病情急剧恶化，最终死亡。

2.2 治疗前后免疫球蛋白变化 DFPP治疗前后，8例IgA型MM患者的血浆IgA分别为(59.18± 9.42)、(30.85±13.38)g/L，14例IgG型MM患者分别为(84.11±16.49)、(49.13±11.42)g/L。IgA型、IgG型MM患者治疗前后的血清IgA、IgG水平比较，P均＜0.05。

2.3 治疗前后其他检测指标变化 与治疗前比较，22例患者治疗后血浆球蛋白、M蛋白、ESR明显下降(P均＜0.05);Fib、D-D及β2-M下降、白蛋白升高，Hb无明显变化(P均＞0.05)，见表1。

2.4 不良反应 DFPP治疗期间，患者出现皮肤瘙痒、荨麻疹4例，血小板轻微减少3例，低血压2例，经调整PE速度后症状缓解;未出现严重过敏、血小板减少、低钙血症及出血等不良反应。

表1 22例患者治疗前后的主要检测指标变化(s)

表1 22例患者治疗前后的主要检测指标变化(s)

注:与治疗前比较，*P＜0.05

治疗时间 球蛋白(g/L) M蛋白(%) ESR(mm/h) 白蛋白(g/L) Hb(g/L) D-D(mg/L)β2-M(mg/dL)Fib(g/L)治疗前 96.13±12.87 58.17±11.65 51.61±15.67 21.62±10.21 109.34±20.60 0.29±0.03 6.23±2.75 3.01±1.85治疗后 56.32±8.45* 32.88±9.07* 24.10±9.23* 24.43±11.67 110.94±16.86 0.27±0.02 5.34±2.18 2.83±1.14

3 讨论

MM是浆细胞恶性增殖性疾病，多数患者伴有不同程度的高球蛋白血症及血液高凝状态。高球蛋白血症可增加患者的高黏滞血症，导致微循环血流缓慢、血管壁通透性增强，引起闭塞性微血管病变;其主要临床表现有头痛、头晕、视物模糊、肢体麻木和肾功能损害等，甚者可出现重要脏器出血、心或脑血管梗死和昏迷等严重并发症，危及患者生命。因此，MM伴高球蛋白血症一经确诊，应尽早行药物治疗，抑制免疫球蛋白产生。对病情危重、血黏度增加明显、药物治疗效果不明显的患者行PE治疗，可迅速清除其血浆异常蛋白、降低血浆黏度，对MM和原发性巨球蛋白血症引起的高黏滞综合征疗效明显［3］。

从全血中分离血浆是PE治疗最基本的技术要求。近年来，随着PE技术不断发展、改进，更多的PE技术达到了选择性清除血中致病物质的目的。目前，由于模式血浆分离具有操作简单、安全、污染少等优点，已基本取代离心式血浆分离。相对于单膜PE，采用DFPP行PE疗法更具有明显优势，它首先用一级膜(血浆分离器)将血液的有形成分与血浆分离开，然后将血浆通过二级膜(血浆成分分离器)选择性地分离并弃去致病球蛋白，最后将二级膜净化的以白蛋白为主体的血浆成分及适量的血浆替代品回输到患者体内。该方法置换液少，且采用少量5%白蛋白生理盐水混合液［4］及新鲜冰冻血浆的PE液，既不增加太多费用，又可保证凝血因子，还可避免出现低钙血症。因此，目前DFPP疗法已用于重症肝炎、高脂血症、自身免疫性疾病等治疗，均取得满意效果［5～8］。但采用DFPP疗法治疗MM临床少见报道。本研究发现，MM伴高球蛋白血症患者行DFPP治疗后，其球蛋白、M蛋白明显下降，临床症状明显改善;治疗期间偶见皮肤瘙痒、荨麻疹等过敏症状，无出血、血压明显波动、低钙血症等不良反应，说明该疗法安全、有效。

尽管DFPP用于快速清除MM伴高球蛋白血症安全、疗效明显，但DFPP后必须配合化疗;这是因为DFPP治疗仅能作为化疗奏效前解除高黏滞症状的暂时措施，只是机械清除患者体内的病理成分，达到改善症状和缓解病情的目的，而不能抑制肿瘤细胞增殖;如不及时联合有效的抗肿瘤治疗可出现反弹，导致病情加剧。文献报道，PE后因血中病理成分减少可造成负反馈抑制解除，刺激骨髓瘤细胞产生更多的单克隆免疫球蛋白，故导致病情再次加重［9］。本文即发现1例患者行DFPP治疗后球蛋白明显下降，临床症状明显改善，但DFPP后第4天出现病情急剧恶化，最终死亡。因此，DFPP后随着微循环改善，配合化疗可促进化疗药物渗透;另外，化疗可杀伤骨髓瘤细胞，减少M蛋白产生，使PE后患者临床症状明显改善，对化疗药物的耐受性和敏感性增强，从而增加化疗疗效，减少化疗不良反应发生。PE后依据患者的身体和经济等情况，及时采用个体化治疗方案，可使病情得到有效控制。

总之，DFPP治疗可作为MM伴高球蛋白血症患者改善症状的有效治疗措施，为MM的有效治疗赢得时间。但须注意，PE只能暂时改善患者的临床症状，如果没有后续及时有效的化疗，可能导致病情加重。

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