二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝时血清内脏脂肪素的变化

(湖南省长沙市中心医院消化科，湖南 长沙 410004)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。随着人们生活水平的提高，其发病率逐年增加[1]，已成为仅次于病毒性肝炎的第2大肝病;成人发病率约10% ～24%，肥胖者可高达57% ～74%。二甲双胍常用于治疗非酒精性脂肪肝，尤其适用于合并2型糖尿病的肝病。但二甲双胍与脂肪因子的相关性尚无详细阐述，因此笔者通过观察二甲双胍干预非酒精性脂肪肝对脂肪因子内脏脂肪素的影响，为临床治疗提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象:选取2010年1月至2011年6月湖南省长沙市中心医院住院患者70例，诊断依据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年2月修订的诊疗指南[2]，经超声证实为非酒精性脂肪肝患者;其中男34例，女36例;年龄26～72岁，平均(61.4±3.0)岁;身高 151～176 cm，平均(163±8.1)cm;均排除糖尿病急性并发症(糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷)者;糖尿病早期及临床肾病、糖尿病视网膜病变者;患有恶性肿瘤者;急、慢性感染者;近期有创伤、外科手术者;患长期肝、肾等脏器疾病及其他内分泌疾病者;临床冠心病、脑血管病变、多普勒超声示动脉内中膜增厚及斑块形成等疾病。将70例患者随机分为两组，治疗组40例，对照组30例。患者性别、年龄及身高比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

临床诊断标准[3－6]:凡具备下列第1～5项和第6项或第7项中任何一项者即可诊断。1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周小于140 g，女性每周小于70 g;2)除病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病;3)除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征;4)可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分;5)血清转氨酶和γ－谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高为主。

B超诊断标准[7]:1)肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏)，远场回声逐渐衰减;2)肝内管道结构显示不清;3)肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝;4)彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常;5)肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第2～4项中1项者为轻度脂肪肝，具备上述第1项及第2～4项中两项者为中度脂肪肝，具备上述第1项以及第2～4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。

1.2 方法

临床资料收集:常规测量受试者身高、体重、腰围、臀围、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，按下式计算各项指标，体重指数(BMI)=体重(kg)/身高的平方(m2)，腰臀比(WHR)=腰围/臀围，胰岛素抵抗指数(HOMA－IR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。

标本采集:受试者隔夜空腹10 h抽取静脉血，1份用于立即测定血糖、血脂、糖化血红蛋白(HbA1C)等;另1份室温静置30 min，3 000 r/min离心10 min，分离血清置于－80℃冰箱中备检用于检查内脏脂肪素。

治疗方法:治疗组口服盐酸二甲双胍片(上海衡山药业有限公司，批号为 110704，规格为 0.25)0.5 g，每日 3 次，疗程 12 周;对照组服用安慰剂。

主要测定方法:血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，血脂测定采用酶比色测定法，药盒均由上海申能－德赛诊断系统有限公司提供，均用日本Olympus AU2700型全自动分析仪检测。血清内脏脂肪素测定用酶联免疫法，试剂盒由Uscn Life Science＆Technology公司生产，批内和批间变异系数均小于8%。

1.3 统计学处理

采用SPSS 13.0软件。正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组间比较采用方差分析，组内两两比较采用LSD检验，两组间比较采用秩和检验;指标间的关系判定采用Pearson相关分析、多元线性逐步回归，以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料与观察指标

见表1和表2。

表1 两组治疗前后临床资料的变化(±s)

表1 两组治疗前后临床资料的变化(±s)

注:与组内治疗前比较，＊P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05，下表同。

组别BMI(kg/m2) WHR SBP(mmHg) DBP(mmHg)治疗组(n=40)对照组(n=40)治疗前27.3 ±3.3 26.6 ±1.3治疗后22.3 ± 1.9＊△26.0 ± 5.5治疗前0.91 ± 0.06 0.90 ± 0.05治疗后0.82 ± 0.04＊△0.88 ± 0.02治疗前130.8 ± 10.3 130.7 ± 11.1治疗后131.5 ±12.0 128.8 ± 9.9治疗前79.0 ± 5.2 80.5 ± 4.6治疗后80.1 ± 4.4 81.5 ± 6.8

表2 两组治疗前后生化资料的变化(±s)

表2 两组治疗前后生化资料的变化(±s)

组别HOMA－IR 内脏脂肪素(nmol/L) HbA1C TC治疗组(n=40)对照组(n=40)治疗前2.53 ±1.3 2.56 ±1.3治疗后2.22 ±1.9＊△2.57 ±1.1治疗前1.22 ±0.36 1.14 ±0.25治疗后0.89 ±0.44＊△1.22 ±0.32治疗前6.9 ±1.3 6.5 ±0.9治疗后4.8 ±1.5＊△6.4 ±1.2治疗前4.8 ±1.2 4.9 ±1.6治疗后4.1 ±1.4 5.0 ±0.8

2.2 内脏脂肪素与各项指标相关性分析

根据试验数据的分布类型，正态分布数据的组间比较选用双变量Pearson相关分析，非正态分布的TC数据经自然对数转换后成正态分布数据后再行Pearson相关分析，其中年龄和SBP，HbA1C，TC与内脏脂肪素水平无显著相关性(P＞0.05);BMI，WHR，HOMA－IR与内脏脂肪素呈正相关(P＜0.05)。见表3。

表3 内脏脂肪素与各项指标相关性分析

3 讨论

内脏脂肪素是一种由内脏脂肪细胞分泌的分子质量为52 ku的蛋白质细胞因子。Fukuhara等[8]利用差异显示技术在人和小鼠内脏脂肪中提取了一种新的脂肪细胞因子即内脏脂肪素，因其主要由内脏脂肪细胞分泌而得名。内脏脂肪素不仅能增加胰岛素的敏感性，而且具有类胰岛素作用，能降低糖尿病小鼠的血糖水平和胰岛素水平，甚至诱导脂肪和肌肉组织中的葡萄糖摄取并抑制肝脏组织中葡萄糖生成，因此可能在防止胰岛素抵抗的发生中起重要作用。目前内脏脂肪素与胰岛素抵抗的关系尚未十分清楚。

Kralisch等[9]研究了激素对内脏脂肪素基因表达的影响，将脂肪细胞和地塞米松进行体外培养，发现内脏脂肪素mRNA的表达增加了1.5倍，而与生长激素、肿瘤坏死因子和异丙肾上腺素分别培养时，内脏脂肪素mRNA的表达则分别减少了45%，36%和43%，说明胰岛素抵抗所致的激素水平改变，能够调节内脏脂肪素mRNA的表达，提示内脏脂肪素可能是引起肥胖和胰岛素抵抗的重要环节。Lee等[10]研究发现，通过有氧训练可降低青壮年女性肥胖者血浆中内脏脂肪素的水平及胰岛素抵抗的发生。对糖尿病小鼠的研究发现，内脏脂肪素在降低血糖和胰岛素水平的同时，还可以通过增加过氧化物酶增殖体激活受体和脂肪素基因的表达而增加胰岛素的敏感性。Wen等[11]利用游离脂肪酸作用于脂肪细胞诱导胰岛素抵抗，发现脂肪细胞中内脏脂肪素mRNA表达增加;而内脏脂肪素mRNA表达的下调可以促使游离脂肪酸对胰岛素的敏感性的损害，由此提示内脏脂肪素对胰岛素的敏感性有一定的保护作用。但也存在不同观点，临床研究表明，在一定条件下游离脂肪酸水平升高能诱导胰岛素抵抗，但并不影响血浆内脏脂肪素水平及其mRNA表达，故认为内脏脂肪素与胰岛素抵抗无关[12]。

本研究结果显示，药物干预前后BMI，WHR，HOMA－IR，血清内脏脂肪素差异有统计学意义(P＜0.05)。且 BMI，WHR，HOMA－IR的差异与血清内脏脂肪素的差异成正相关，说明二甲双胍可能是通过调节血清内脏脂肪素来改善非酒精性脂肪肝的临床症状。这为临床治疗提供了一定的理论依据，但具体的相关作用机制有待进一步研究。

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