应用危害分析和关键控制点原理分析中药注射剂生产过程的危害及其预防措施

陈 芳，黄泰康，姚丽娜

(1.沈阳药科大学现代社会药学研究中心，辽宁 沈阳 110016; 2.国家食品药品监督管理局，北京 100810;3.哈药集团制药六厂，黑龙江 哈尔滨 150056)

中药注射剂系指单味或多味中药材应用现代制剂工艺，经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂，可用于肌肉注射、静脉注射或静脉滴注等[1]。近几年，中药注射剂静脉滴注在临床的使用率远远高于肌肉注射[2]。静脉注射由于药物直接注入血管，对药品质量的要求更加严格。中药注射剂由于自身独特的优势，在临床的使用越来越广泛，故生产企业要更加重视其质量安全，建立全面的质量管理体系。危害分析和关键控制点(HACCP)是一个确认、分析和控制生产过程中可能发生的生物、化学、物理危害的系统方法，不同于传统的质量检查(即终产品检验)，是一种生产过程各环节的控制。笔者应用HACCP原理，以最终灭菌小容量中药注射剂的一般生产工艺流程为例，确定与中药注射剂生产各阶段有关的潜在危害及其预防措施。

1 中药注射剂的生产工艺及其流程中的危害分析

依据《中国药品生产质量管理规范实施指南》(2001版年)，列出了最终灭菌小容量中药注射剂的生产工艺流程图(图1)。

图1 最终灭菌小容量中药注射剂生产工艺流程图

HACCP通常是根据工作经验、流行病学数据和文献资料中的信息来评价其危害发生的可能性，根据危害来源和性质，将危害划分为生物性危害、化学性危害和物理性危害。在此依据2010年版《中华人民共和国药典》、2010年版《药品生产质量管理规范》以及文献资料，对中药注射剂生产工艺中可能发生的危害进行总结，见表1。

表1 中药注射剂生产工艺过程危害分析

2 预防措施

纯化水:避免细菌和微生物的污染，临用前制备。

注射用水:避免细菌和微生物的污染，随时监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，定期清洗与消毒注射用水及制造与输送设备，经检验合格的注射用水方可收集，一般应在无菌条件用优质低碳不锈钢罐贮存，并在80℃以上保温或65℃以上保持循环或冷藏，在制备后12 h内使用。

安瓿:从固定、有资质的生产厂家购进安瓿，其质量应符合国家关于直接接触药品包装材料的规定，具备检验报告、购货发票、供货合同等相关证明文件。进行稳定性试验，确保安瓿与注射剂不会发生相互作用，以免影响药效。

中药材:中药材的质量是确保中药注射剂质量的源头和基础，而我国中药材市场的现状是管理混乱、以次充好、以假乱真，中药材的质量令人堪忧。为保证中药注射剂质量，政府监管部门应加快开展GAP认证工作，生产企业应从通过《中药材生产质量管理规范(GAP)》认证的基地购进原料，固定药材基原、产地等，避免因有效成分含量不同而影响中药注射剂的质量。

辅料:从固定的辅料生产企业购货，并对其进行严格审查，要求提供相关证明文件。辅料要符合国家法定的药用辅料标准(注射剂)。原辅料的来源和质量都要具有可追溯性，有利于责任认定和风险控制。

提取:根据处方中各药物所含成分的性质，设计合适的提取工艺，可有效提高注射剂的稳定性，保证药品质量，还可去除杂质。尽量缩短提取时间，防止暴露时间过长致细菌污染而产生热原。

配液:适宜的pH环境可提高中药注射剂的稳定性和澄明度。中药注射剂的pH一般控制在4～9，以接近7为好，调节pH所用的酸碱一般用HCl和NaOH[3]。

过滤:先进的过滤技术能有效滤除溶液中的各种微粒、胶体、细菌、热原和大分子溶质，可达到去除杂质、保留有效成分的目的，从而保证所生产注射剂产品的有效性与安全性。目前，中药注射剂生产企业大多使用超滤技术。

灌封:为了防止因操作不慎而导致剂量不准确、封口不严密等现象的发生，药液灌注应做到剂量准确，药液不沾瓶口，不被污染，也不可黏附在安瓿颈壁上。药液灌注和封口应在同一室内进行，严格控制灌封室环境，使其达到尽可能高的洁净度，防止药液被细菌污染。

灭菌、检漏:严格控制灭菌时间和灭菌温度，保证成品无菌。通常采用湿热灭菌，1～5 mL注射剂，100℃灭菌30 min;10～20 mL注射剂，100℃灭菌45 min。漏气安瓿易污染微生物致药液变质，因此必须检漏查出，予以剔除。可将安瓿浸入有色溶液(如0.05%曙红、酸性大红G或亚甲蓝等)中，再置灭菌器内灭菌;或将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中，当冷却时，安瓿内压力降低，有色溶液借助负压由漏孔进入安瓿内而使药液染色，即可检出。也可将安瓿倒置或横放于灭菌器内，升温灭菌时，安瓿内部空气受热膨胀形成正压，药液从漏气处压出，灭菌后变成空安瓿即可挑出[4]。

对中药注射剂生产过程的危害分析，是为了下一步确定关键控制点，通过对关键控制点的监控，可极大地提高中药注射剂质量控制的效率和准确率，发现问题可及时采取解决措施，防止因质量原因而发生药害事件。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京:中国医药科技出版社，2010:附录 13.

[2]洪约南.临床注射剂使用现状调查分析[J].海峡药学，2010，22(3):192.

[3]廖学才，魏丽娟.pH值在中药注射剂制备中的应用[J].中国中药杂志，1986，11(7):35－36.

[4]中药药剂学辅导:注射剂的制备(四)[DB/OL].http://www.chinab.com/kaoshi/yhks/20090318/1030003_1.html.