乳腺浸润性微乳头状癌临床病理及免疫组织化学分析

孙丽梅 王 健 米小轶 魏敏杰 邱雪杉

（中国医科大学基础医学院病理学教研室，中国医科大学第一附属医院病理科；1药学院药理学教研室，沈阳110001）

乳腺浸润性微乳头状癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）是一种特殊类型浸润性导管癌，是2003年WHO乳腺肿瘤分类中提出的新亚型［1］。IMPC有独特的形态学特点、高度的淋巴侵袭性和结外侵犯。对临床和病理医师而言，加强对此独立的亚型肿瘤的正确认识并与预后好的乳腺癌鉴别十分必要。

材料和方法

1.材 料

乳腺浸润性微乳头状癌39例为中国医科大学附属一院病理科手术切除标本。患者均为女性，年龄31-73岁，平均53岁。以无痛性乳腺肿块就诊32例，健康体检时发现7例。肿瘤位于左侧乳腺22例，右侧17例。行乳腺癌改良根治术35例，行保乳术4例。按WHO（2003年）乳腺肿瘤分类标准，诊断为乳腺浸润性微乳头状癌39例。39例中有12例淋巴结内有转移灶。乳腺浸润性微乳头状癌的诊断标准：伴有局灶性微乳头状癌的比例占总的乳腺癌的6-10%。

2.方 法

标本经10%福尔马林固定，常规石蜡包埋，切片，HE染色，光镜观察。同时切取组织做免疫组化标记，采用抗原修复，一抗为 ER、PR、C-erbB-2、CD44v6、Actin（sm）、EMA，检测方法为SP法，试剂购自福州迈新生物技术开发中心。

3.阳 性判定标准

ER和PR判定标准以细胞核中出现黄至棕黄色颗粒为阳性显色，评定为阳性表达，以百分比来标记。HER2判定标准参照ASCO和CAP发布的《HER2检测临床实践指南》判定IHC3＋的新标准为＞30%浸润性癌细胞膜呈全周的强着色，或FISH结果显示HER2基因扩增（在未设内对照探针的检测中，平均每个细胞核内＞6个基因拷贝）或HER2／17号染色体（HER2／CEP17）信号比＞2.2为阳性，标记为3＋。CD44v6和EMA判定标准以细胞膜上出现黄至棕黄色颗粒为阳性显色，评定为阳性表达。Actin（sm）判定标准以细胞浆中出现黄至棕黄色颗粒为阳性显色。

结 果

1.巨检39例标本，肿瘤直径0.5到3.0cm，平均2.0cm。切面灰白或灰黄色，质地中等或硬，界限不清。

2.显微镜观察 肿瘤细胞排列呈圆形、卵圆形、不规则形的小团块，部分瘤细胞团排列呈桑椹状，外周有锯齿状边缘，部分中心有小的腺腔呈微乳头状排列，但缺乏纤维血管轴心。每个细胞团和周边的纤维组织间有细胞间隙，间隙内空虚，由纤细的纤维组织分隔、包绕，无纤维增生现象。肿瘤细胞呈立方形或柱状；胞浆红染，呈细颗粒状，核卵圆形，染色稍深，有轻度的异型性，分裂象少见，无明显坏死。瘤细胞团呈浸润性生长，间质含致密的纤维结缔组织伴有少量淋巴细胞浸润。

3.免疫组化染色39例均行ER、PR、C-erbB-2、CD44V6、Actin（sm）、EMA检测，阳性为细胞核、细胞膜见棕黄色颗粒沉积（见图）。ER阳性35例，PR为39例均阳性，C-erbB-2阳性34例；CD44V6为39例均阳性，阳性细胞数＞75%；Actin（sm）39例均阴性；EMA为39例均阳性，在瘤细胞簇外周细胞膜和中间腔缘呈阳性表达。

讨 论

1.命名1979年Fisher等［2］报道了首例乳腺浸润性微乳头状癌，当时并未作为一个独立的类型从浸润性乳头状癌分离出来，1993年Fisher等［3］又描述乳腺浸润性乳头状癌的几种亚型，其中之一表现为浸润性微乳头状癌的组织学结构，同年由Siriaunkgul等［4］首先以乳腺浸润性微头状癌描述了9例乳腺癌，并认为它是乳腺浸润性导管癌的一种亚型，可单独存在或与其他类型导管癌混杂存在。

2.临床病理特征 乳腺浸润性微乳头状癌好发于中老年女性，发病年龄31-73岁（中位年龄53岁）。大体表现无特异性，与乳腺普通的浸润性导管癌相似，呈灰白、淡黄色，浸润性生长，质地较硬，平均直径2.0cm。Walsh等［5］报道的80例乳腺浸润性微乳头状癌中，25例（31%）呈多灶性，但无导管内癌结构，砂砾体罕见；11例（14%）表现为部分粘液分化，但是肿瘤细胞在粘液湖内保持其微乳头细胞特征；17例（21.12%）为纯微乳头结构，多数病灶（80%）周围可见导管内癌结构。

乳腺浸润性微乳头状癌主要有以下病理学特点：（1）瘤细胞簇排列呈微乳头状或桑椹状，弥漫或结节状浸润性生长，光镜下具有主、间质分离现象，即微乳头状的癌巢由细网状的间质所分隔、与间质间有不规则的空隙、看似癌巢漂浮在间质中的一种形态特征。（2）瘤细胞簇缺乏纤维血管轴心，每个细胞簇和周边的纤维组织有细胞间隙，间隙内空虚，由纤细的纤维组织分隔、包绕，无纤维增生现象。细胞簇通常有从内向外呈放射状排列的锯齿状外缘。（3）肿瘤细胞呈柱状或立方形，胞质多少不等，淡染至强嗜伊红色，有时呈细颗粒状，核卵圆形，染色较深，细胞核有不同程度的异型性，肿瘤坏死不常见。（4）高度的淋巴侵袭性：淋巴管和区域淋巴结转移是乳腺浸润性微乳头状癌一个显著生物学倾向，72.13%患者就诊时有腋窝淋巴结转移，有学者报道该肿瘤通常有皮肤及胸壁的高复发率［6］。（5）EMA在瘤细胞簇外周细胞膜和中间腔缘有阳性物质线样沉积，同时瘤细胞可表达CK（pan）、CK7、ER和PR等。（6）电镜下瘤细胞簇表面有微绒毛，提示瘤细胞簇周围的腔隙是腺腔，其“由内向外生长方式”或“极向倒转”，与其亲淋巴性有关［7］。由于乳腺浸润性微乳头状癌有特征性的临床病理组织学改变，故我们可将乳腺浸润性微乳头状癌作为浸润性导管癌中的一种独立亚型来考虑。

3.诊断标准 到目前为止，有关乳腺浸润性微乳头状癌的诊断标准报道不一。Middleton等［8］认为乳腺浸润性微乳头状癌成分应占75%以上，Luna-More等［7，9，10］认为浸润性微乳头结构应大于5mm，其他报道则大多以乳腺浸润性微乳头状癌成分占50%以上为诊断标准［11］。付丽等［12，13］研究结果表明伴有乳腺浸润性微乳头状癌的成分即使是在25%以下或不足10%，其恶性度也都明显的高于不伴有乳腺浸润性微乳头状癌成分的病例，所以认为只要癌巢中伴有乳腺浸润性微乳头状癌的成分就应诊断为乳腺浸润性微乳头状癌，但要同时注明乳腺浸润性微乳头状癌和其他组织型所占的比例。

4.预后 目前乳腺浸润性微乳头状癌的预后尚存争议。大多数学者认为乳腺浸润性微乳头状癌具有高度的淋巴道侵袭性，预后差，其中大多数病例在发现肿瘤时，已有局部淋巴结转移，甚至已出现远处器官的转移［6］。Chen等［9］对100例具有IMPC 成分的乳腺癌进行随访，结果表明术后5年生存率为59%，10年生存率48%。Yu等［10］研究表明IMPC和IDC相比具有较高的局部复发率。

本组实验中CD44V6为39例均阳性，阳性细胞数＞75%，表明IMPC侵袭性较高；Actin（sm）39例均阴性，表明乳头与周围组织失去了粘附性，使其更容易发生浸润和转移；EMA为39例均阳性，在瘤细胞簇外周细胞膜和中间腔缘呈阳性表达，提示“内外倒置”，显示乳头“极向倒转”。综上所述，由于乳腺浸润性微乳头状癌这种癌所具有的特殊的光镜下的形态学特征及具有高度的淋巴管侵犯、淋巴结转移等预后不良的生物学行为，使它不同于硬癌、黏液癌和腺管状癌，可在病理诊断时作为一种单独的类型提出。

［1］Ellis IO，Cornelisse CJ，Schnitt SJ，et al.Invasive breast carcinoma.In：Tavassoli FA，eds.Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs.Lyron：IARC Press，2003，35-36

［2］Fisher ER，Palekar AS，Redmond C，et al.Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project（protocol no.4）.VI.Invasive papillary cancer.Am J Clin Pathol.1980Mar，73（3）：313-322

［3］Fisher ER，Costantino J，Fisher B，et al.Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project（Protocol 4）.Discriminants for 15-year survival.National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Investigators Cancer.1993Mar 15，71（6Suppl）：2141-2150

［4］Siriaunkgul S，Tavassoli FA.Invasive micropapillary carcinoma of the breast.Mod Pathol，1993，6（6）：660-662

［5］Walsh MM，Bleiweiss IJ.Invasive micropapillary carcinoma of the breast：eighty cases of an underrecognized entity.Hum Pathol.2001Jun，32（6）：583-589

［6］Ramalingam P，Middleton LP，Tamboli P，et al.Invasive micropapillary carcinoma of the breast metastatic to the urinary bladder and endometrium：diagnostic pitfalls and review of the literature of tumors with micropapillary features.Ann Diagn Pathol.2003Apr，7（2）：112-119

［7］Luna-More S，Gonzalez B，Acedo C，et al.Invasive micropapillary carcinoma of the breast.A new special type of invasive mammary carcinoma.Pathol Res Pract.1994Aug，190（7）：668-674

［8］Middleton LP，Tressera F，Sobel ME，et al.Infiltrating micropapillary carcinoma of the breast.Mod Pathol.1999May，12（5）：499-504

［9］Chen L，Fan Y，Lang RG，et al.Breast carcinoma with micropapillary features：clinicopathologic study and long-term follow-up of 100cases.Int J Surg Pathol，2008，16：155-163

［10］Yu JI，Choi DH，Park W，et al.Differences in prognostic factors and patterns of failure between invasive micropapillary carcinoma and invasive ductal carcinoma of the breast：matched case-control study.Breast，2010，19：231-237

［11］Tresserra F，Grases PJ，Fabregas R，et al.Invasive micropapillary carcinoma.Distinct features of a poorly recognized variant of breast carcinoma.Eur J Gynaecol Oncol.1999，20（3）：205-208

［12］付丽，松山郁生，付笑影等.乳腺浸润性微乳头状癌的形态改变与生物学行为的关系.中华病理学杂志2004，33（1）：21-25

［13］付丽.乳腺浸润性微乳头状癌病理诊断的临床意义及研究现状.中华病理学杂志2008，37（2）：79-82

图 版 说 明

图1 乳腺浸润性微乳头状癌中ER核阳性（SP×400）

图2 PR核阳性（SP×400）

图3 C-erbB-2膜阳性（SP×400）

图4 CD44V6膜阳性（SP×400）

图5 Actin（sm）阴性（SP×400）

图6 EMA膜阳性。（SP×400）

EXPLANATION OF FIGURES

Fig.1Breast invasive micropapillary carcinoma ER nuclear positive（SP×400）

Fig.2PR nuclear positive（SP×400）

Fig.3C-erbB-2membrane-positive（SP×400）

Fig.4CD44V6membrane-positive（SP×400）

Fig.5Actin（sm）negative（SP×400）

Fig.6EMA membrane-positive.（SP×400）