N，N－二异丙基乙二胺的合成

刘双喜

(江苏施贵特科技有限公司，江苏南通226100)

N，N－二异丙基乙二胺是合成某些药物，如γ－内酰胺类药物普拉西坦(pramiracetam)等的重要中间体。普拉西坦于1993年在意大利首次上市，其主要作用是改善脑代谢，提高认知能力。

1 合成路线

N，N－二异丙基乙二胺的工艺主要分为如下几种类型［1～3］:①Gabrriel合成法。以二溴乙烷为起始原料，经过缩合、酸解等反应合成N，N－二异丙基乙二胺。这种方法由于作为亲核体的二异丙胺具有较大的体积，立体阻碍作用不利于反应进行，要在封管中进行，反应条件苛刻，经改进后收率有所提高，但依然存在设备腐蚀严重、成本高等问题，不适合工业化生产;②N，N－二异丙基乙腈还原法。该方法收率可达70%以上，但由于用到剧毒的氰化钾或氢氰酸，安全和环保压力大，同样无法适合工业生产;③氮丙啶开环法。本方法以乙醇胺为起始原料经过酯化、缩合、开环反应得到N，N－二异丙基乙二胺，反应温度高，设备投资大，并且有毒中间体产生，也不适于工业生产;④环氧乙烷开环法。该法以环氧乙烷为起始原料，经加成、氯化、氨解得到N，N－二异丙基乙二胺，该方法需要在高压下进行，设备前期投资比较大并且安全性不高，工业生产有一定的局限性;⑤Michael加成及Hofmann降级法。这种方法以二异丙胺和丙烯酰胺为起始原料，经Michael加成和Hofmann降解两步合成N，N－二异丙基乙二胺，该方法原料简单易得，操作简单安全，无污染物，但文献收率较低。我们参考第五种方法，经过反复试验，使其收率由原来的24.2%提高到55.3%，满足工业化生产条件。合成路线如下:

2 实验部分

2.1 二异丙基氨基丙酰胺(2)的合成 在100 mL三口烧瓶中，加入丙烯酰胺(10.65 g，0.15 mol)和水(20 mL)，冰浴搅拌溶解，滴加二异丙胺(10.1 g，0.1 mol)，控制滴加速度使反应体系无明显升温，滴加完毕，升温至50℃继续反应48 h，加入乙酸乙酯(40 mL)萃取，用饱和食盐水(40 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干冷却后得到浅白色固体二异丙基氨基丙酰胺15.2 g，收率:88.3%，mp:76～79℃［文献:mp:78～80℃］。含量(GC):＞95%。

2.2 N，N－二异丙基乙二胺的合成(1) 取上步二异丙基氨基丙酰胺(15.2 g，约0.084 mol)溶于冰水浴(10 mL)，滴加8%次氯酸钠溶液(25 mL)，控制滴加速度保持温度不超过5℃，滴加完毕保温反应30 min，滴加40%NaOH水溶液(10 mL)，滴加完毕升温至40～50℃反应4 h，冷却，静置分层，有机层用固体氢氧化钠干燥，常压精馏，收集170～185℃的馏分，得到无色液体N，N－二异丙基乙二胺9.03 g，含量(GC):＞98%，收率62.5%。1H－NMR(CDCl3，300 MHz)δppm:1.00(12H，d)，1.56(2H，s)，2.47－2.64 (4H，t)，3.00(2H，h)［文献:1H－NMR(CDCl3，)δppm:1.02 (12H，d)，1.54(2H，s)，2.43－2.65(4H，t)，3.05(2H，h)］。

3 结果与讨论

3.1 (2)的合成中，滴加二异丙胺时温度控制在0～5℃为宜，太低则转化率低，太高则副产物增多。保温反应时间以48 h为好，继续延长反应，收率提高不明显。

3.2 (1)的合成中，次氯酸钠的活性对反应影响很大，我们一般自己做次氯酸钠，这样活性强。滴加次氯酸钠过程中会放热，应严格控制温度不超过5℃，温度过高会有副产物产生。

［1］ Ford H，Chang CH，Behrman EJ.Sequence－specific osmium reagents for polynucleotides［J］.J Am Chem Soc，1981，103(26):7773－7779.

［2］ 董燕飞，齐欣，赵温涛.N，N－二异丙基乙二胺的合成［J］.化学工业与工程，2007，24(4):367－369.

［3］ 彭震云.N，N－二异丙基乙二胺制备方法的改进［J］.徐州医学院学报，1999，19(40):273－274.