萘呋胺酯草酸盐的合成工艺改进

蔡亚祥，徐建康，朱国良，徐明东，车大庆

(浙江九洲药业股份有限公司，浙江台州318000)

萘呋胺酯(Nafronyl，1)化学名:3－(1－萘基)－2－四氢糠基丙酸－2－二乙氨基乙酯，是一种血管扩张剂［1］。制剂为萘呋胺酯草酸盐(Nafronyl Oxalate)的消旋体。它具有5－HT2拮抗作用，能抑制血小板凝集和平滑肌收缩，改善血液粘滞度和红细胞硬度，因而不仅是脑血管改善药，更重要的是脑代谢增强剂。

1 合成路线

萘呋胺酯目前的工业制造方法，存在着生产成本高的缺点，由于四氢呋喃甲基氯活性不够，仅制备四氢呋喃甲基溴一步就占生产成本的1/3，且合成路线长。为此有人对萘呋胺酯1的合成方法进行了进一步的研究改进［2］，设计了用糠醛和丙二酸二乙酯缩合氢化引入四氢呋喃甲基的方法，并利用与二乙氨基乙醇酯交换直接引入二乙氨基乙酯，较前缩短了合成路线，其合成路线见图1。

但该方法仍存在较多弊病:如:化合物8萘甲基四氢呋喃甲基丙二酸二(二乙氨基乙基)酯脱羧反应用水量不足和反应时间过短会使水解不完全，相反则产生过度水解将上一步引入的两个二乙氨基乙酯全部解离掉，这样副反应多，反应条件不好控制，反应终点也不好把握，致使产物纯度、收率偏低，最终产品也难以提纯。且使用了DMF、异丁基醚等昂贵、回收率低的溶剂，操作繁琐。尤其是后处理条件苛刻(高真空蒸馏萘呋胺酯时bp:198～200℃/93.33 Pa)，难以实现工业化生产。

图1 萘呋胺酯的合成路线

在对前工艺仔细研究后，对其合成路线重新设计和改进，前两步仍沿用上述工艺得到化合物6，后几步合成路线见图2。糠醛3和丙二酸二乙酯4在仲胺催化下进行Knoevenagel缩合。所得不饱和化合物呋喃甲基丙二酸二乙酯5经Rang Ni催化氢化得到饱和化合物四氢呋喃甲基丙二酸二乙酯6［3］，其与溴甲基萘在温和条件下可完成烷基化，再水解脱羧得到萘甲基四氢呋喃甲基乙酸10，然后与二乙氨基乙醇酯化得到化合物11萘呋胺酯，最后与草酸成盐得到目标化合物1。从起始原料3合成到萘呋胺酯1总收率在63.6%左右，纯度98.5%，大大高于47.5%的文献收率［3］，也高于文献的纯度(90%)。

图2 萘呋胺酯草酸盐的合成

改进后的工艺避开了化合物7水解不充分和过度水解的问题;同时用反应活性更高的1－溴甲基萘取代1－氯甲基萘，使反应条件更温和、反应速度更快，收率更高;此外，采用酯化的方法在后面引入二乙氨乙基，避开了文献［2］中萘呋胺酯采用高真空高温蒸馏提纯，使工艺真正具备了的工业生产可操作性。

2 合成实验

2.1 仪器 岛津UV250紫外分光光度计，Perkin－Elmer521红外分光光度计，CECM21－10J质谱仪，Bruker－500核磁共振仪。岛津公司GC－14B SHIMADZU，岛津公司LC－10AT，YRT熔点仪。

2.2 药品及试剂 糠醛(AR，北京化学试剂公司)，丙二酸二乙酯(CP，上海化学试剂四厂)，溴甲基萘(CP，溧阳市东郊化工厂)，二乙氨基乙醇(CP，上海南翔试剂有限公司)，草酸(AR，上海化学试剂四厂)。

2.3 制备过程

2.3.1 呋喃甲基丙二酸二乙酯5的制备［4］将115 g(1.2 mol)的糠醛3和160 g(1.0 mol)的丙二酸二乙酯4的混合物，加入600 mL甲苯，在搅拌下加入适量的催化剂(吡啶、二乙胺或其醋酸盐等)。加热至回流并蒸出溶剂，分离出水相。甲苯返入反应液，水洗所得粗品，浓缩出甲苯后减压高真空蒸馏(bp:167～169℃/266.64 Pa)，冷却得淡黄色晶状产物5约220 g，纯度为98%以上(GC)，以丙二酸二乙酯计收率为90%～95%，mp:36～38℃。

2.3.2 四氢呋喃甲基丙二酸二乙酯6的制备 先将高压釜抽真空，用氮气置换，反复3次，吸入220 g缩合物5和适量催化剂(Pd/C或Raney Ni)，再用氮气冲涤反应釜2次，充入氢气3.0 MPa，搅拌下缓慢升温至80～100℃，保温2 h后，降温放料，滤除催化剂，将母液浓缩干后得产物6约220 g，纯度为96%以上(GC)，产率为90% ～95%。1H－NMR (CDCl3，TMS)，δ:4.16(4H，q，2COOCH2)，3.78(2H，m，OCH2)3.68(1H，q，O－CH)，3.54(1H，t，CO－CH－CO)，1.5～2.11(6H，m，CH，CH2)，1.24(6H，t，2CH3)。

2.3.3 萘甲基四氢呋喃甲基丙二酸二乙酯9的制备 在反应瓶中加入1 000 mL乙醇，投入金属钠23 g，待充分溶解后将244 g化合物6加入其中，然后在30℃下滴入221 g溴甲基萘，在25～30℃保温1.5～2 h，蒸除去乙醇，用二氯甲烷提取后加入水洗，用无水硫酸钠干燥有机层后浓缩至干得黄褐色粘稠液体产物9，纯度为大于95%(HPLC)，产率为85%。1H－NMR(CDCl3，TMS)，δ:8.05(1H，d，萘环－H)，7.75～7.81(2H，m，萘环－H)，7.34(4H，m，萘环－H)，3.65～4.20(9H，m，O－CH，萘环α位H，O－CH2，2COOCH2)，1.44～2.28(6H，m，CH，CH2)，1.10(6H，t，2CH3)。

2.3.4 萘甲基四氢呋喃甲基乙酸10的制备［5］将56 g (0.146 mol)化合物9投入到适量的氢氧化钠的水溶液中，加热至洄流1 h后冷却到室温，再加入盐酸调pH≈3～4，水解液用甲苯提取，所得有机层常压带水后得萘甲基四氢呋喃甲基乙酸10的甲苯溶液，无需浓缩干可直接使用。

2.3.5 萘呋胺酯11的合成［6］在上步10的甲苯溶液中加入二乙氨基乙醇17.1 g，滴入浓硫酸20 g后加热至洄流1 h，TLC跟踪反应，反应结束后有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后再水洗，减压蒸馏去除甲苯和过量的二乙氨基乙醇残余物即为化合物11萘呋胺酯，粘稠的淡黄色液体约50.5 g，产率约87.5%(两步合计)，纯度为98.5%(归一法)，(文献:bp:198～200℃/93.33 Pa)。

2.3.6 萘呋胺酯草酸盐1的合成［7］将上述制备好的40 g萘呋胺酯11(折纯0.1 mol)用200 mL丁酮溶解，在0～5℃下滴入12.4 g草酸水合物的50 mL丁酮溶液，滴毕，继续搅拌2 h后析出白色沉淀，过滤、洗涤，滤干后得粗品，经丁酮重结晶后得目标物1约28 g，mp:109～110℃(文献［1］108～109℃)。IR(KBr)，ν，(cm－1):3 301，2 801，1 751，1 591，1 286.5 MS－ES(m/z):384［M+H］+。1H－NMR(D2O，TMS)，δ:6.86～7.64(7H，m)，3.63～3.82(2H，m)，3.53 (1H，s)，3.36～3.42(2H，m)，2.40～2.98(7H，m)，2.20 (2H，m)，1.53～1.67(4H，m)，0.94～1.38(2H，m)，0.62～0.72(6H，2s)。含量(元素分析，%)，计算值 C 65.94、H 7.45，N 2.96;实测值C 65.53、H 7.50，N 2.76。

［1］ Marshall S.Pharmaceutical manufacturing encyclopedia［M］.2ed Edition.New Jersey:Noyes Publications，1989:1049－1051.

［2］ 周智明.萘呋胺酯的新法合成［J］.中国药物化学杂志，1997，7(3):205－207.

［3］ 周智明，陈楠.(1－萘甲基)四氢糠基丙二酸二乙酯的新法合成［J］.高等学校化学学报，1998，19(12):1979－1981.

［4］ Vladimin V，Antonin Z，Miroslay P，et al.Method of furfuryl idenmalonic acid’s diethyl ester preparation:CS，258293［P］.1988－8－16.

［5］ Riebsomer JL，Irvine J.2，5－dimethylmandelic acid［J］.Organic Syntheses，1955，3:326.

［6］ 王保仁.有机合成反应(上册)［M］.北京:科学出版社，1987:167.

［7］ Schniepp LE.Geller HH.von Korff RW.The preparation of acetopropyl alcohol and 1，4－pentanediol from methylfuran［J］.Jam Chem Soc，1947，69(3):668－672.