奥沙利铂联合多西他赛与奥沙利铂联合多西他赛和重组人血管内皮抑制素注射液治疗进展期胃癌疗效对比

李 豪 姬发祥 李晓琴 林明哲 马金华 李 欣 (青海大学附属医院肿瘤内科，青海 西宁 810000)

奥沙利铂联合多西他赛与奥沙利铂联合多西他赛和重组人血管内皮抑制素注射液治疗进展期胃癌疗效对比

李 豪 姬发祥 李晓琴 林明哲 马金华 李 欣 (青海大学附属医院肿瘤内科，青海 西宁 810000)

进展期胃癌;奥沙利铂;多西他赛;重组人血管内皮抑制素注射液(恩度);血管内皮生长因子;基质金属蛋白酶-9

研究表明胃癌患者血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶(MMP)-9持续升高，而VEGF是目前已知血管生成作用最强的因子，在进展期胃癌新生血管生成方面发挥着重要促进作用，MMP-9是细胞外基质(ECM)的有效降解酶，对胃癌进展作用明显〔1〕。重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)是新型重组人血管内皮抑素，具有多靶点发挥抗肿瘤血管生成的作用〔2〕。为提高胃癌治疗有效率、抗转移复发、延长患者生存期，本实验观察应用奥沙利铂联合多西他赛和恩度对进展期胃癌患者血清VEGF和MMP-9的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院2009年1月至2009年12月进展期胃癌患者102例，其中男52例，女50例，年龄45～69(平均56.3)岁。均符合WHO关于进展期胃癌诊断标准。排除标准:①合并其他恶性肿瘤;②入组前进行放、化疗。其中有淋巴结转移30例，无淋巴结转移72例;肿瘤位于贲门胃底30例，胃体40例，胃窦32例。TNM分期法:Ⅰ期18例，Ⅱ期30例，Ⅲ期39例，Ⅳ期15例。依入院顺序分为观察组和对照组各51例，两组一般临床资料无明显差别，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组应用奥沙利铂联合多西他赛进行治疗，即第1天奥沙利铂剂量130 mg/m2，加入5%葡萄糖糖注射液500 m l中静脉滴注 6 h，21 d后重复应用;多西他赛75 mg/m2，第1、8天，在多西他赛滴注1天前服用地塞米松，每天16 mg，持续3 d，以预防过敏反应和体液潴留。观察组在上述基础上加用恩度，剂量15 mg，第1～14天连续给药，加入生理盐水500 ml中，静脉滴注6 h，间歇7 d重复，同时给予止吐及辅助治疗，连续3个疗程为1周期。患者均完成2个周期治疗后进行效果评定。

1.3 VEGF和MMP-9检测 均于确诊后(治疗前)及治疗后抽取静脉血5 m l，酶联免疫吸附实验检测血清中VEGF和MMP-9含量，操作均由主管技师完成，严格按说明书操作。

1.4 疗效评价 近期疗效评价按WHO实体瘤评价标准，即完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以CR+PR为有效，计算有效率。应用生存分析评价远期疗效。

1.5 统计学处理 应用SAS6.12统计软件进行χ2和t检验。

2 结果

2.1 两组疗效比较 2个疗程后，观察组有效率(68.63%，CR 14例，PR 21例，SD 13例，PD 3例)明显高于对照组(45.10%，CR 6 例，PR 17 例，SD 20 例，PD 8 例)(χ2=5.755 5，P=0.016 4)。

2.2 两组治疗前后血清VEGF和MMP-9变化比较 两组治疗后血清VEGF和MMP-9均较治疗前明显下降(P＜0.05)，但观察组二者下降值明显高于对照组(P＜0.05)。见表1。

2.3 两组远期疗效(生存分析)比较 观察组随访12～60个月，对照组随访9～60个月，观察组生存期明显长于对照组(χ2=14.302，P=0.000 2)。见图1。观察组消化道反应10例、白细胞减少8例及血小板减少2例，经过对症处理后缓解。

表1 两组治疗前后血清VEGF和MMP-9比较(m g/L，n=51，±s)

表1 两组治疗前后血清VEGF和MMP-9比较(m g/L，n=51，±s)

与治疗前比较:1)P＜0.05

差值观察组 187.64±41.24 89.13±21.761) 98.51±13.96 235.43±46.32 108.10±47.691)组别 VEGF治疗前 治疗后 差值MMP-9治疗前 治疗后127.33±32.10对照组 179.43±45.32 145.53±26.431) 33.90±13.43 240.39±48.76 178.23±48.861) 62.16±13.41 t值 1.54 11.98 6.59 1.03 7.64 9.87 P值0.097 2 0.007 9 0.021 8 0.187 5 0.016 5 0.010 9

图1 两组治疗后生存时间比较

3 讨论

胃癌发病较隐匿，早期诊断困难，多数患者一经诊断即中、晚期，化疗是常用治疗手段，其治疗方案缺乏一致性。胃癌在进展过程中表现出明显的蛋白和基因变化。VEGF是目前公认的研究较为深入的促血管内皮生长因子，对肿瘤基质血管形成及肿瘤生物学行为均有重要影响，其表达与肿瘤预后有关〔3，4〕，并能直接作用于血管内皮细胞，引起内皮细胞增殖。而胃癌进展过程中，ECM易出现明显变化，当前观察降解ECM的重要成分是基质金属蛋白酶家族〔5〕，MMP-9可由肿瘤细胞和间质细胞以酶原形式分泌，并经水解后激活，具有较强的降解基底膜成分功能，被认为与肿瘤恶性进程、侵袭和转移密切相关〔6〕。奥沙利铂是研发的第3代铂类药物，主要通过铂原子与DNA链形成交联，阻断其复制和转录。但其与DNA形成的复合体较顺铂和卡铂针对性强，且疏水作用明显，能更有效地抑制DNA合成，具有更强的细胞毒作用，对5-氟尿嘧啶耐药的患者效果明显〔7〕。多西他赛是一种新型的细胞周期M期植物类抗肿瘤药，为M周期特异性药物，通过促进小管聚合成稳定的微管及抑制期解聚，从而使小管数量减少，并可破坏微管网状结构发挥抗肿瘤作用〔8〕。恩度为血管生成抑制类新生物制品，其作用机制是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤细胞营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的〔9〕。

恩度作用机制是多元性的，与多西他赛联合具有很高的临床价值，对改善近期疗效及延长生存期，提高生活质量均有重要价值，可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，因此疗效肯定。由于VEGF与肿瘤血管新生有关，MMP-9与肿瘤增殖有关，且VEGF和MMP-9高表达均与肿瘤进展有关，因此，恩度对抑制血管新生可能有重要作用，对抑制肿瘤ECM降解有一定作用，对延缓或阻断肿瘤进展作用明显。

1 Yang S，Zhao Z，Wu R，et al.Expression and biological relationship of vascular endothelial growth factor-a andmatrixmetalloproteinase-9 in gastric carcinoma〔J〕.J IntMed Res，2011;39(6):2076-85.

2 Ni Q，Ji H，Zhao Z，et al.Endostar，a modified endostatin inhibits non small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism〔J〕.Eur JPharmacol，2009;614(1-3):1-6.

3 Zhang L，Ge W，Hu K，et al.Endostar down-regulates HIF-1 and VEGF expression and enhances the radioresponse to human lung adenocarcinoma cancer cells〔J〕.Mol Biol Rep，2012;39(1):89-95.

4 Ling Y，Yang Y，Lu N，et al.Endostar，a novel recombinant human endostatin，exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2007;361(1):79-84.

5 刘爱东，庞久玲，刘士生.胃癌中基质金属蛋白酶-9和CD105表达关系的研究〔J〕.中国老年学杂志，2009;29(7):886-7.

6 刘爱东，庞久玲，郭红辉.基质金属蛋白酶-9在胃癌中的表达及意义〔J〕.现代中西医结合杂志，2011;20(18):2226-7.

7 王 岚，孙 艳，蔡立本.奥沙利铂、卡培他滨联合恩度治疗老年晚期大肠癌近期疗效研究〔J〕.吉林医学，2009;30(9):783-5.

8 张 玲.重组人血管内皮抑制素联合多西他赛和顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察〔J〕.青岛医药卫生，2010;42(1):25-6.

9 Han B，Xiu Q，Wang H，et al.A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled study to evaluate the efficacy of paclitaxel-carboplatin alone orwith endostar for advanced non-small cell lung cancer〔J〕.JThorac Oncol，2011;6(6):1104-9.

R735.2

A

1005-9202(2012)16-3543-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.100

李 豪(1975-)，男，主治医师，主要从事肿瘤化疗研究。

〔2011-10-19收稿 2012-01-21修回〕

(编辑 袁左鸣/张 慧)