控制“血压晨峰”，降压治疗的新目标——访吉林大学白求恩第一医院心血管疾病诊治中心主任、肺动脉栓塞诊治中心主任郑杨教授

文图/《中国当代医药》记者 凌 寒

控制“血压晨峰”，降压治疗的新目标
——访吉林大学白求恩第一医院心血管疾病诊治中心主任、肺动脉栓塞诊治中心主任郑杨教授

文图/《中国当代医药》记者 凌 寒

2012年6月8日至10日，第四届长城多学科交叉心血管疾病论坛在美丽的吉林省长春市隆重举行。据记者了解，由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会等学术机构主办，吉林大学白求恩第一医院承办的这场论坛，是与心血管疾病相关的、来自不同的学科门类的多学科“碰撞学术火花、促进交叉融合、寻求共赢共识”的学术盛会。吉林大学白求恩第一医院心血管疾病诊治中心主任、肺动脉栓塞诊治中心主任郑杨教授，与胡大一教授、霍勇教授一起，出任本次论坛的大会主席。

另据记者了解，从事心血管内科临床、教学和科研工作近30年的郑杨教授，对心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常、心肌梗死、心肌病、肺栓塞等心血管热点领域有着深厚的造诣，并擅长心血管相关交叉学科疾病的诊疗；近年来她提出的“控制血压晨峰，是降压治疗的新目标”的学术观点，受到了业内同仁的广泛关注。日前，本刊记者就“血压晨峰”的相关问题，深入采访了郑杨教授。

血压晨峰，无法忽视的临床意义

采访一开始，郑杨教授首先介绍说：“人的血压在24小时内并不是一成不变的，它一直处于波动状态。这种波动就是血压变异。犹如激素的分泌可随时间变化而变化，人的血压也有自然节律，这是正常的生理现象。正常人的收缩压及舒张压呈明显的昼夜节律。在绝大多数血压正常的人群和三分之二的高血压病人中，夜间血压比日间血压要低10%左右。人的血压的昼夜节律可以让心、脑、肾全身血管在夜间得到充分的‘休息’，这属于正常的生理调节。”

谈到这里，郑杨教授更为具体地解释说，在24小时内，人的血压变异程度最大的时间段就是清晨。因为在这段时间内，人体由睡眠状态转为清醒并开始活动，血压从相对较低水平迅速上升为较高水平，甚至也达到一天内最高的水平。这种清晨血压急剧上升的现象，就是“血压晨峰（Morning Blood Pressure Surge，MBPS）”。

关于血压晨峰的发生机理，郑杨教授认为，这与神经体液因素有关。“首先是交感神经系统在人清晨睡醒后被激活。健康人清醒并开始活动后，交感神经系统活性便会迅速增强，血浆中儿茶酚胺等缩血管物质水平显著升高，心率加快、心搏量加大、心输出量增加。在已经存在阻力小动脉重构和血管收缩反应性增强的高血压患者中，交感神经系统活性迅速增强引起周围血管阻力显著增大，因此较多的高血压患者晨起血压急剧升高。其次是肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活。人的血浆肾素活性经上午的峰值后逐渐下降，于下午4时降到最低，继而逐渐升高，持续整夜，到第二天上午8时再次达到峰值。血浆醛固酮水平与血浆肾素活性水平的昼夜节律相似，即在早晨想起床时达峰值；可通过扩大血容量，促进肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺等机制，显著升高血压。第三是人的血浆皮质醇也于清晨达到高峰，这便增加了冠状动脉及动脉系统对儿茶酚胺的敏感性。第四是人体血液流变学的变化导致清晨血压升高。临近清晨，人体的血小板易于聚集，血液黏度增高，可以通过增加外周阻力，也可以通过血浆肾素活性升高等环节使血压升高。最后一个因素是，在清晨时段，人的动脉压力感受器敏感性降低，这也可能是清晨血压变异幅度较大的原因之一……”

郑杨教授继续解释说：“人的血压波动现象十分具有临床意义。比如说心脑血管疾病的发生也呈明显的昼夜节律，心肌梗死、心源性猝死，及脑卒中等都于清晨高发，而夜间发生率较低。这些现象说明，清晨血压急剧升高或者说异常血压晨峰现象，可能与心血管疾病的发生有密切的关系。到目前为止，学术界已经明确了血压晨峰过高是心血管病发生的独立危险因素，但将血压晨峰真正用于临床高血压患者的管理实践，还有很多问题需要解决。”

清晨，高血压病人的“危险时段”

之所以说“血压晨峰真正用于临床高血压患者的管理实践，还有很多问题需要解决”，郑杨教授首先举了一个例子：“比如说，目前关于血压晨峰，行业内还缺乏统一的定义和计算方法。目前国内外研究认为，‘睡眠-谷’晨峰值和‘睡眠-醒’晨峰值更具有临床研究价值。而所谓‘睡眠-谷’晨峰值，就是指人起床后两小时的平均血压与包括夜间最低血压在内的一小时平均血压，也就是最低血压及其前后两个血压共三个血压测得值的平均值之间的差值；而‘睡眠-醒’晨峰值，则是指人起床后两小时平均血压与起床前两小时内平均血压之间的差值。”

郑杨教授继续介绍说，除上述“睡眠-谷”晨峰值和“睡眠-醒”晨峰值所具有的临床研究价值之外，人起床后三小时内收缩压的最高值与起床前收缩压之间的差值，起床时血压与起床前30分钟内最后一次卧位血压之间的差值；4AM至10AM间血压的上升速度等，也对检测血压晨峰具有一定的临床意义。

“然而，由于血压晨峰检测相对困难，且可重复性较差，这就对血压晨峰带来了临床诊断上的困难。”不过，对此问题，郑杨教授认为，在临床上，血压晨峰现象尽管在临床诊断上有一定的难度，但它却常常与心脑血管事件的“清晨危险”现象“不谋而合”。

对此，郑杨教授解释说：“据我梳理过的多项临床荟萃分析显示，无论是心梗事件还是卒中事件，在清晨时段都有一个明显的升高趋势，究其原因，则是清晨时段人体内肾素-血管紧张素系统和交感神经系统的激活在引起晨峰血压的同时，也会导致血流对血管壁切应力的变异值增大、促进血管收缩、痉挛及凝血倾向。上述情况和血压晨峰共同促进清晨时段心脑血管疾病事件——心肌梗死、脑卒中等的增加。而且，目前国内外多项研究也已证实了人的血压晨峰现象与心脑血管事件显著相关，并且具有重要的判断预测价值。”

随后，郑杨教授着重就血压晨峰与脑血管疾病以及心血管疾病之间的关系，分别做了简要的阐述。她说：“在血压晨峰与脑血管疾病之间的病理关系上，国外曾有Kario等学者在519例日本老年高血压患者中进行了动态血压监测。他们将患者分为晨峰组和非晨峰组。其中，晨峰组的血压晨峰大于或等于55mmHg，非晨峰组的血压晨峰小于55mmHg。以此为标准，他们的检测结果证明，血压晨峰是脑卒中的独立危险因素，其与脑卒中的关系独立于24小时的平均血压和夜间血压下降幅度。而在血压晨峰与心血管疾病的病理关系上，国外也有Gosse等学者根据监测对象起床时收缩压的变化莫测，把507例未经治疗的高血压患者分为四个等级。平均随访7年后他们发现，监测对象左室肥厚的发生率以及心血管病发病率和死亡率的增加与血压晨峰的程度平行，即血压晨峰位于最高等级的患者，心血管病发生率、死亡率显著高于等级相对较低的其他患者。”

“这些学术研究结果充分说明，清晨，这个‘一日之计在于晨’的、常常在文学作品中被描述的美好时段，针对高血压患者而言，却无疑是一个很容易被患者忽视的‘危险时段’，必须引起医生和患者的高度重视！”郑杨教授加重语气说。

遏制“洪峰”，清晨高血压的治疗策略

“如同江河汛期一样，‘血压晨峰’无疑是人体血压的一个周而复始的‘汛期’；而清晨起床后的血压值，就是‘汛期’的‘洪峰’。”郑杨教授形象地比喻说。

之后，郑杨教授继续介绍道，据近些年来国内外的相关研究显示，通过血压监测发现，诊室血压控制良好（低于140/90 mmHg）的患者中，61%的病人存在清晨高血压（高于135/85 mmHg）问题。晨峰血压和血压变异性已成为高血压领域一个新的治疗靶点。“那么，我们应该如何控制晨峰高血压呢？”

提出这个问题后，郑杨教授自己回答说：“要想有效控制血压晨峰，就必须采取正确的治疗措施 。”此后她进一步诠释说，“首先，把高血压患者的服药时间调整为临睡觉之前，但这样做的缺点是，临睡前给药可能会削弱24小时内控制血压的能力，而且有些药物也不适合临睡前给药，如β受体阻滞剂等。那么，另一种方式就是使用药物定时释放制剂，使患者临睡前服用后，药物在清晨定时释放，这样就能够定时改善血压状况。最后，是给患者使用作用较强而且持续时间较长双平稳的降压药物。具体措施是，每天清晨给一次药，这样既能控制24小时的平均血压水平，也能有效阻遏服药后18小时至24小时、即血压晨峰到来前的最后6小时血压上升的幅度。我认为，这第三种方式是目前控制血压晨峰的最佳治疗途径。”

关于血压晨峰药物治疗的具体方案，郑杨教授根据自己多年的临床经验介绍说：“能够抑制血压晨峰的降压药，以血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂为首选，因为国外学者Hermida在观察不同时间服用缬沙坦降压作用及对血压昼夜节律影响结果后发现：首先，早晨和睡前两种服药方案对24小时平均血压的作用相似；其次，睡前服药组夜间血压下降率显著增高，因此使73%的非杓型血压转变为杓型血压；同时，睡前服药还可以增加血压达标率，显著降低尿蛋白水平。”

此后，郑杨教授继续介绍道，COER或分级释放制剂（GRD）采用吸收后迅速起效的短效药物，临睡前服用后药物在清晨时释放，也能控制即刻血压。如维拉帕米——COER或GRD——地尔硫卓，这些药物不仅能有效、安全地降压，而且COER尚有减慢、减少氧耗的作用，但这类制剂的品种较少，而且价格昂贵，在临床使用时，受患者经济条件的制约因素较大。

“血管紧张素转换酶抑制剂对于控制血压晨峰，也是不错的选择。国外学者Kuroda等人研究发现，睡前服用群多普利可安全有效地控制清晨血压的迅速升高，而不会造成夜间血压过度降低；还有Kohno等国外专家研究发现，早晨或睡前服用咪达普利其降低夜间和白天血压的效果没有明显的差异；此外，国外的Myburgh等也研究发现，早晨服用雷米普利能够有效的降低白天血压，傍晚服药能够有效地降低夜间血压；HOPE试验亚组分析进一步证明，睡前服用雷米普利可显著降低夜间血压，从而减少非杓型高血压的发生率；另外，还有国内外的一些研究发现，与早晨服药相比，晚上服用A-CEI类药物能减少药物引起的咳嗽次数和强度，从而获得更好的耐受性。”

多年的临床研究，让郑杨教授谈起控制晨峰血压的药物治疗手段时如成竹在胸。她接下来提到了“α受体阻断剂”和“β受体阻滞剂”。她认为：“α肾上腺素阻断剂可有效降低高血压患者的血压晨峰。多个研究显示，睡前联合应用长效α1阻断剂多沙唑嗪控释片后，能有效阻止因交感活性增强经α受体介导的外周血管阻力升高，而在清晨达最大效应，可显著降低清晨血压及血压晨峰。在日本进行的JMS-1研究，评估使用α1阻断剂多沙唑嗪来治疗晨峰血压难以控制的高血压患者，结果显示，对于晨峰血压控制不佳的患者，睡前加用多沙唑嗪（根据自己测量血压调节剂量），可以显著降低晨峰血压，并可减少患者的尿蛋白。”

关于β受体阻滞剂，郑杨教授认为：“传统的β受体阻滞剂主要降低白天血压，而对夜间血压影响较弱，造成夜间血压下降率降低。据我了解，国外的Hitoshi等学者开展的一项卡维地洛随机、交叉、开放试验发现，晚上服药能显著降低清晨血压并减慢心率，而早晨服药无显著作用；Galvo等研究发现，晨起服用奈必洛尔对白天血压的影响远远大于夜间血压的影响，从而造成夜间血压下降率明显降低；Hermida等其他的国外学者研究发现，早晨和睡前服奈必洛尔的平均24小时降压效果相当，但早晨服药使夜间血压下降率明显降低，非杓型高血压患者比率增加，而睡前服药组无明显改变，因此，我认为，应该推荐睡前服用奈必洛尔，这样既能保持降压疗效，又可以避免夜间血压下降率过度降低。”

在采访中，郑杨教授还提及了一种许多人都熟悉的“老牌”药物——阿司匹林。她认为，不同时间服用小剂量的阿司匹林（100mg/d），对血压具有相反的作用。根据她多年的临床观察，患者晨起服用阿司匹林，可轻微升高血压，而睡前服用阿司匹林，却能降低血压；同时，睡前服用阿司匹林，还可以显著降低非杓型高血压患者的夜间血压。因此，在给高血压患者使用阿司匹林时，必须注意到这种药物的药理特性，以免引起不必要的问题。

针对上述治疗策略，郑杨教授总结认为，国外一些学者对于顽固性高血压患者的“时间治疗学”进行研究后发现，睡前服用其中一种降压药，相比较早晨顿服降压药，可以显著降低昼夜血压水平；早晚分服药物组的血压达标率是早晨顿服组的两倍，且非杓型血压的患者比率从82%降到57%，而顿服组非杓型血压的患者比率无改变。

“总而言之，由于晨峰血压与心肌梗死、卒中等心脑血管事件密切相关，因此，我近些年一直倡议，应该把控制晨峰血压作为预防心脑血管事件的治疗目标之一。我们在今后的降压治疗中，不仅要注意患者24小时平均血压的水平，还应高度关注晨峰血压。把这种意识，时刻贯穿于日常的医疗工作中，以保护患者的生命、捍卫患者的健康！”

多学科融合，当代医学的发展趋势

交流完学术专业方面的问题后，记者提及了由她出任主席之一的、刚刚闭幕的 “第四届长城多学科交叉心血管疾病论坛”。对于这个学术论坛，郑杨教授介绍说：“多学科交叉心血管疾病论坛，已经走过三年的历程，令我们回味与感叹的是，尽管与会的专家来自不同的学科门类，但我们面对的是同一个患者，这样就需要我们共同搭建一个平台——碰撞学术火花、促进交叉融合、寻求共赢共识。”

关于这次学术盛会的宗旨，郑杨教授介绍说：“多学科交叉是一个世界化的、各学科都存在的趋势。当代科学的发展和重大科学技术成就的取得，越来越依赖于不同学科之间的交叉与融合。因而，现代医学的发展也越来越趋向于整体医学、多学科的交叉融合。同时，随着近年来腔内介入技术的迅速发展，我国心血管疾病的诊疗水平有了极大的提高，相比之下，目前心血管相关的多学科交叉疾病的学术研究却相对滞后。而且这部分内容的确是临床工作中常常遇到的实际问题，很多是心血管相关的疑难复杂病例。无论是在大型综合性医院还是在基层医院的心血管科医生，都要广泛深入地熟悉和掌握与心血管疾病相关联的多学科交叉领域的基础理论和临床技能。因此，多学科交叉概念的提出是近代医学发展的一个必然趋势，也比较符合当前医学发展以及医疗机构整体发展的理念。因此，‘多学科看心血管疾病、心血管疾病多学科治疗’便成了我们这个论坛的宗旨。”

郑杨教授继续介绍说：“我们以面向基层、面向临床为根本；以重视基本功、重视人文为主线；以临床亟待解决的问题为切入点，邀请国内外著名专家莅临讲学并尽量设立互相交流的环节，使参会者能在了解心血管专业的最新动态、最高水平的同时，解决在工作中遇到的疑难和棘手问题，达到人人有所收获的目的。因此，‘多学科交叉心血管疾病论坛’的参会医生主要以基层医生居多。我们了解到，作为基层医院的一线医生，他们十分可能渴望得到不同领域、多学科相互交叉、综合的学术信息，他们需要真正掌握的也是多学科交叉、综合、实用于临床的技术。所以，服务于基层医生、服务于临床，这也是‘多学科交叉心血管疾病论坛’的一大特色。对于广大基层医生来说，在这个论坛上收获的不仅只是理论知识上的学习，更多是技术上的提高。”

采访到最后，郑杨教授总结说：“正如胡大一教授所言：‘多学科交叉会议服务于基础、服务于临床。’我认为这是一个非常好的理念。我们应该努力地把这种理念传播下去，在以后的日子里，让所有与会者在这种理念的驱使下，从各方面得到全面的升华！”

专家简介

郑杨，女，教授，主任医师，医学博士，博士研究生导师、硕士研究生导师。现任吉林大学白求恩第一医院心血管疾病诊治中心主任、肺动脉栓塞诊治中心主任。另担任中国医师协会心血管分会常委、中华医学会心血管病分会委员、中国医师协会心血管分会全国先心病工作委员会常委、卫生部冠脉介入治疗基地和心律失常介入治疗基地负责人、中国老年学会心脑血管疾病防治基地负责人；吉林省医师协会心血管内科医师分会主任委员等职。先后主持和完成省市重大科学研究课题9项，近年撰写《心脑血管疾病诊治》等著作4部，在《中华医学》等国家级杂志发表临床与基础研究论文40余篇。目前指导硕士研究生50余名，博士研究生20名。