甲状腺功能亢进症药物治疗研究进展

汤锦萍

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是常见的内分泌疾病，主要由Graves病引起，以20～50岁中青年女性多见。治疗甲亢的主要方法包括抗甲状腺药物、131I及手术治疗。这3种治疗方法各存在不足：甲亢药物治疗疗程长，缓解率低；131I治疗可能出现永久性甲减[1]；手术治疗如治疗不充分可致甲亢持续存在或复发，反之则可出现甲减。因此，在选择治疗方法时要充分考虑上述方法的适应证、禁忌证及相关因素的影响，并对治疗前后进行评估，综合考虑选择适当的治疗方法。

药物治疗仍是当前治疗甲亢的最基本方法。常用抗甲状腺药物主要有硫脲类和咪唑类两类。硫脲类包括甲硫氧嘧啶(MTU)及丙硫氧嘧啶(PTU)，后者包括甲巯咪唑(MMI，亦称他巴唑)和卡比马唑(CMZ，亦称甲亢平)，其中以MMI、PTU和CMZ在临床中较为常用。CMZ的作用效果与不良反应与MMI相似，主要是因为其在体内主要通过水解游离出MMI而发挥作用。

1 作用机制

1.1 抗甲状腺作用 抗甲状腺药物可抑制甲状腺激素的合成，但对已经合成的甲状腺激素无影响。甲状腺过氧化酶(TPO)的催化作用在甲状腺激素的生物合成过程中具有非常重要作用。抗甲状腺药物主要通过抑制甲状腺内的过氧化酶系统，阻断浓集在甲状腺的离子碘氧化成活性碘，从而使酪氨酸不能被碘化，同时阻碍碘化酪氨酸的缩合继而抑制T4和T3的合成，发挥抗甲状腺作用。

1.2 免疫抑制作用 抗甲状腺药物具有免疫抑制作用，可抑制免疫球蛋白的合成，使得甲状腺刺激性免疫球蛋白(TSI)下降。有研究发现，予抗甲状腺药物治疗过程中，患者可溶性Ⅰ类组织相容性抗原(sHLA)、可溶性IL-2受体及TSH受体抗体(TRAb)等水平下降。另有研究表明，抗甲状腺药物可抑制甲状腺细胞MHCI类分子和Ⅱ类的表达及γ-干扰素(IFN-γ)的合成[2]，而甲状腺细胞MCHI类分子和Ⅱ类分子参与Graves病的发生发展。

2 临床应用

2.1 适应证 甲亢的内科治疗：甲状腺轻至中度肿大患者；20岁以下的青少年、孕妇、老年等不宜手术者；甲状腺次全切除术后复发不宜行131I治疗者；并发甲状腺炎的甲亢患者；甲亢手术术前准备；甲状腺危象的辅助治疗及131I治疗的辅助治疗。阮茂美等[3]对美国甲状腺学会和临床内分泌医师学会联合发表的2011版的《甲亢和其他病因甲状腺毒症诊治指南》进行解读时，指出以下患者优先考虑予药物治疗：女性患者、甲状腺轻度肿大、病情较轻、TRAb阴性或滴度低下的甲亢患者。对于存在粒细胞缺乏及肝功能损害则是抗甲状腺药物治疗的禁忌证。

2.2 药物治疗剂量及疗程 治疗过程可分3个阶段：初始、减量和维持阶段。既往对于初始治疗时主张应给大剂量，即所谓“阻断-替代方案”，认为大剂量可对甲状腺激素合成产生最大的抑制效应，同时可发挥免疫抑制作用，从而减少复发的发生[4]，主张PTU 300～450 mg/d或MMI 30～45 mg/d至症状缓解后，逐渐减量，每2～4周左右减药1次，每次减少PTU 50～100 mg或MMI 5～10 mg，直至维持最小量PTU 50 mg/d或MII 5 mg/d左右，维持1～1.5年，总疗程一般1.5～2年[5]。有研究指出，疗程为12～18个月的抗甲状腺药物治疗缓解率仅为20%～30%。另有研究却显示，缓解率与进一步延长抗甲状腺治疗时间无明显相关性，延长治疗时间并不能提高缓解率。

最新版美国《甲亢和其他病因甲状腺毒症诊治指南》中初始治疗剂量与既往不同，指出因“阻断-替代法”致不良反应发生率增加，故推荐采用剂量滴定法，即初始阶段，予MMI 10～20 mg/d，直至甲状腺功能正常后以5～10 mg/d维持治疗；PTU 50～150 mg/次，3次/d，至临床表现和甲状腺功能正常后以50 mg/次，每日2～3次维持治疗，疗程亦为1～1.5年。因此方法尚缺乏多中心、大样本的双盲对照研究，因此，根据我国现状建议采用经典方案较为稳妥[6]。

2.3 不良反应 抗甲状腺药物不良反应包括一般反应，多为胃肠道反应，尚有头痛、关节痛和眩晕；过敏反应，皮疹、发热、荨麻疹等轻度过敏反应常见，严重可出现剥脱性皮炎；粒细胞缺乏症，其中粒细胞缺乏是最严重的反应，发生率为0.3%～0.6%；甲状腺肿和甲状腺功能减退，为用药剂量过大所致[7]。

副作用是影响抗甲状腺药物缓解率的因素之一，发生率为3%～12%，以MTU发生率较高。王青平等[8]对640例口服抗甲状腺药物治疗的Graves病患者药物治疗过程中不良反应临床观察显示，抗甲状腺药物总的不良反应发生率为5%，不良反应主要出现在开始治疗前3个月(65.5%)；不良反应以皮肤反应(皮疹、荨麻疹、瘙痒)最常见，其次为白细胞减少和肝功能损害，发生率分别为56.3%、50%、46.9%；同时发现不良反应的发生与患者的年龄、性别无关，与初诊还是复发无关[9]。

在抗甲状腺药物治疗期间，如有轻微的皮肤反应可不必停药，可加用抗组胺药，但如病情严重则应停药改用131I或手术治疗[10]；在治疗前应常规行肝功能检查，如发生肝功能损害应停药并予保肝治疗；在诊疗过程中，一旦发生咽痛及发热等表现应警惕粒细胞缺乏发生可能，应立即就诊检查，如外周血白细胞低于3.0×109/L以下，中性粒细胞数低于1.5×109/L则停用抗甲状腺药物，并予粒细胞集落刺激因子及广谱抗生素，如停药及时一般可以恢复，有时需用糖皮质激素治疗[11]；严格掌握剂量可减少甲状腺肿及甲状腺功能减退等情况发生概率，一旦出现，及时停药可自愈，必要时可予替代治疗。鉴于抗甲状腺药物之间可能存在交叉反应，如在治疗过程中发生严重不良反应，禁止药物进行互换治疗。

2.4 停药指征 予抗甲状腺药物维持治疗1～1.5年，甲亢症状完全缓解、甲状腺肿消失，甲状腺功能持续稳定；TSAb转为阴性；T3抑制试验恢复正常可考虑停药[12-15]。

综上所述，甲状腺功能亢进症的药物治疗是一个系统的治疗，需坚持长期用药，治疗过程中严格掌握药物的适应证及禁忌证；监测药物不良反应及甲状腺功能，进行药物的调整，停药前进行各项指标的评价对于有效控制甲亢，提高缓解率及减少复发率有重要的意义。

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