转化生长因子β在器官移植免疫中的研究进展

闫 振（综述） 吴 波（审校）

哈尔滨医科大学附属第四医院普外科，黑龙江哈尔滨 150001

自从19世纪80年代转化生长因子β（TGF-β）超家族的第一个成员被发现，在脊椎动物和非脊椎动物中，越来越多的相关成员被发现。在哺乳动物中TGF-β家族在机体的免疫调节、细胞生长、分化、黏附、迁移的诱导、胚胎发育、创伤修复等方面具有功能[1]。本文主要对TGF-β在器官免疫抑制方面的研究进行了简要介绍。

1 TGF-β家族的组成及生物学特性

TGF-β超家族包括一系列在功能上和结构上相关联、具有广泛调节生物学功能的因子。TGF-β家族在形态形成、胚胎发育、干细胞分化、免疫调节、炎症、癌症等方面都发挥重要作用。TGF-β家族的第一个成员是因为其诱导生长体外培养成纤维细胞的能力在1983年被发现[2]。到目前为止已发现超过40个TGF-β超家族成员，其共同特征是具有二聚体结构和半胱氨酸[3]，这些蛋白群包括若干个亚家族，在TGF-β亚家族中发现六个不同亚型同源，但是仅TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3在哺乳动物中表达，它们分别位于分别定位于第19号、第1号、第14号染色体上[4]。

2 TGF-β的免疫效应

据报道，TGF-β即使在同一种细胞类型也可以同时有免疫抑制功能和免疫刺激功能[5]。对T细胞而言，TGF-β是一种诱导引物，它可以限制T细胞增殖和分化成辅助性T细胞1（Th1）、辅助性T细胞2(Th2)，各自表达具有特征性的γ-干扰素和白细胞介素4[6]。与之相反TGF-β1、IL-6促进初始CD4+T细胞分化为Th17细胞，TGF-β1可以诱导调节性T细胞的扩增，一种表达转录因子Foxp3的亚型是维持外周耐受的关键[7]。现在认为,调节性T细胞的亚型并不是在所有情况下都稳定，在合适的炎症刺激下调节性T细胞向Th17基因突变[8]。

对B细胞而言，TGF-β抑制B细胞增值和IgG的体液免疫。相反的是，TGF-β能促进对黏膜保护起重要作用的IgA的扩增。B细胞中TGF-β受体的条件性失活可以减少黏膜的特异性抗原抗体反映[9-10]。

就免疫细胞而言，TGF-β充当着对单核细胞、嗜中性粒细胞的诱导作用。另外，TFG-β能促进这些细胞产生促炎症反应的细胞因子IL-1β，但是TGF-β的存在对巨噬细胞的激活和NK细胞的功能有抑制作用[11-12]。很明显在移植过程中，TGF-β能抑制同种异体排斥反应或者增强宿主防御。TGF-β对Th1的抑制，对调节性T细胞的调节是其在急性和慢性排斥反应中对组织器官起到免疫抑制的关键。

3 TGF-β在器官移植中的作用

3.1 TGF-β在心脏移植中的作用

Wallick等[13]首先报道了同种异体心脏移植模型，于动物腹腔内每天注射重组人TGF-β1，明显延长了移植物存活时间，该现象被Waltenberger等[14]在大鼠异体心脏移植模型中被重复证实。Qin等[15]在小鼠给同种移植物注射编码TGF-β的质粒后经TGF-β1处理的移植物存活率是对照组的2倍，TGF-β1基因可持续表达2周。

到目前为止，TGF-β是已发现的与移植物慢性排斥反应联系最紧密的因子，它不但能抑制受体的排斥反应，还能抑制慢性排斥反应的发展。TGF-β在各种原因引起的多脏器纤维化中起重要作用，并且减少心肌成纤维细胞的分化作用已有报道[16-17]。成纤维细胞本身也可产生TGF-β，TGF-β诱导的凋亡可以使成纤维细胞复苏[18]。在移植物受体中，某些纤维化对受体是有害的，但是间接起到了免疫抑制剂和抗增殖的功能，这是受体生存必不可少的[19]。TGF-β对在移植排斥反应中起重要作用的调节性T细胞有诱导功能[20]，并且是T淋巴细胞发挥同种异体排斥反应所必需的。TGF-β通过对调节T细胞的诱导，进而对T细胞进行调节，诱导T细胞无能，并且TGF-β还能对多种炎性介质的功能和激活有抑制作用，减少了细胞毒性T细胞（CTL）的杀伤效应。

3.2 TGF-β在肾脏移植中的作用

TGFβ1是调节肾脏肾小球硬化、小管间质性纤维化、小管上皮细胞间充质转变（EMT）的关键因素[21]。在发生慢性排斥反应和环孢素诱导的肾小管间质增生和纤维化的人和动物的同种异体肾脏移植中TGFβ1高表达[22]。Shull等[23]研究证明，在敲出TGF-β1基因的小鼠早期发生多病灶的炎性反应而死亡。Eikmans等[24]证实，TGF-β1是抑制了急性排斥反应早期的炎症反应从而起到了抑制慢性排斥反应的作用。TGF-β在对肾脏移植的急性排斥反应有明显抑制作用，但移植术后其可明显引起肾脏组织纤维化和血管病变，对于慢性排斥反应的作用，尤其是对受体生存期的影响有待进一步研究。

3.3 TGF-β在肝脏移植中的作用

Drazan[25]在肝脏移植前用携带小鼠TGF-β1基因的腺病毒输入大鼠肝脏,移植给Lewis大鼠受体,术后检测移植物内细胞因子的变化,发现伴随TGF-β1的表达,免疫下调,肝脏损伤减轻，移植反应减轻。TGF-β具有细胞增殖抑制的功能，Zhong等[26]研究表明，在小鼠肝移植1.5 h后TGF-β1由术前的每克肝脏脏湿重7 ng增长为30 ng,在术后18 h达到高峰，术后38 h开始下降。这种持续的高表达证明TGF-β1与肝再生有密切关系。赵恋峰等[27]报道，在猕猴同种异体肝移植中TGF-β1可诱导Th1向Th2转化，从而诱导移植免疫耐受，延长受体生存时间。两种主要的传导系统激活了TGF-β1的产生，即Smad和肾素-血管紧张素系统/细胞丝裂原活化蛋白激酶系统，TGF-β1的受体激活依靠Smad蛋白受体的磷酸化[28-29]。肝脏移植术后，T细胞激活、增殖、分化是排斥反应的表现，正是因为TGF-β因子可以抑制T细胞活化后分化成的CTL和Th1从而起到抑制急性排斥反应的作用。在实验研究中发现，TGF-β在肝移植后明显升高，但受体肝脏纤维化水平也有一定提高，并且其对受体生存期的延长时间有限。

3.4 TGF-β在其他器官中的作用

Deng等[30]应用IL-10和TGF-β1基因在狗到大鼠的高度不相容异种胰岛移植模型中，发现其也明显延长了胰岛移植物的存活时间。Narumoto等[31]报道，胆管细胞释放的TGF-β1可以减轻同种异体抗原的免疫反应。TGF-β因子在小肠移植、血管移植、角膜移植等方面也有广泛的报道。在移植排斥反应过程中，发病过程主要是T细胞介导的免疫应答。TGF-β在特异性免疫耐受中的作用主要通过对IL-2诱导的T细胞增殖活化发挥有效的负调节作用，影响T细胞生长因子受体、转铁蛋白受体的表达，抑制Rb蛋白磷酸化，诱导T细胞凋亡[32]，从而达到抑制免疫排斥反应的作用。

4 总结与展望

TGF-β是一种重要的调节细胞增殖、分化、凋亡、免疫应答、细胞外基质再生的因子，具有正性和负性调节的双重功能。本文就TGF-β因子在心脏，肾脏，肝脏移植所起到的作用进行了简要概述，认为TGF-β在移植免疫耐受的调节方面起到一定作用，但同时因为其可引起受体主要器官的纤维化，也存在负面影响，在移植早期TGF-β因子的升高可以诱导细胞凋亡从而减轻急性排斥反应，但随着受体移植物生存，其引起受体纤维化的问题就变得突出，对受体的长期生存有影响。并且在大多数研究者的实验研究中都是将TGF-β因子与其他免疫抑制剂联合使用，TGF-β起到了增强免疫抑制剂功能的作用。TGF-β是一种同时具有正性及负性调节的因子，但是在众多的实验研究中大部分作者对于TGF-β的剂量对移植排斥反应的影响都没有明确说明，所以研究结果本身存在一定缺陷，国内外尚无一个TGF-β剂量对移植影响的“金标准”，这需要进一步研究。虽然TGF-β调节、抑制急性、慢性抑制排斥反应的机制尚不十分明确，需进一步研究，但是TGF-β作为基因治疗器官移植排斥反应的一种新方法，为临床提供了一种新思路，在临床治疗中有广泛的应用前景。

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