中药脂质体靶向给药的研究进展

吴黎文聂 玲

中药脂质体靶向给药的研究进展

吴黎文1聂 玲2

中药脂质体靶向性研究近些年受到医药界的广泛关注。本文以国内外文献为依据，将脂质体靶向给药在中药研究中的进展作一综述，表明脂质体靶向给药已广泛应用在中药研究中且具有广阔的前景。

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自发现脂质体双分子层结构以来，脂质体给药系统在降低药物毒性、增加药物在靶点聚集和提高药物疗效等方面起了重要作用。我国的中药是纯天然制品并能治疗很多疑难杂症，目前，中药受到全世界的广泛关注。中药脂质体是指将中药包封于类脂质双分子层而制成的一种超微型球状药物载体制剂。中药脂质体研究起步虽然较晚，但有其自身优势如增强药效、靶向释药等特点，其靶向性研究备受重视。

1 脂质体靶向释药的作用机理

脂质体（liposome）是一种人工膜，在水中磷脂分子亲水头部插入水中，疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25～1000nm不等。脂质体可用于转基因或制备的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。脂质体理化性质和结构类似细胞膜，又称为人工生物膜。

中药脂质体进入体内后主要被网状内皮系统吞噬，从而通过受体等激活机体的自身免疫功能并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的生物利用度，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，减轻不良反应，并能靶向性释药等。脂质体药物和靶细胞之间是通过内吞、融合、接触释放、吸附、脂质交换等方式起作用的。

2 中药的肝脏靶向给药

2.1肝脏的被动靶向给药

被动靶向是指载药微粒被巨噬细胞尤其是肝Kupffer细胞摄取，因此是通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。脂质体具有可生物降解和免疫原性小等优点，可通过细胞内吞和融合作用，直接将药物送入细胞内，避免使用高浓度游离药物。未经修饰的脂质体主要分布在网状内皮系统发达的组织或脏器，能将药物靶向到肝脏，即脂质体有被动靶向于肝脏的作用。因此，如果将对心脏和肾脏有毒性的药物可明显降低药物的毒性。孙锋等用反相蒸发法制备马蔺子素脂质体，其包封率在 98%以上，粒径分布在100 nm左右。体外释放实验方程比较符合Higuchi模型。袁琼英等制备了甘草甜素脂质体，比较健康志愿者口服甘草甜素脂质体和甘草甜素药片后的药动学，发现甘草甜素脂质体较甘草甜素片可促进甘草甜素转变为甘草次酸以及甘草次酸的吸收。

2.2肝脏的主动靶向给药

未加修饰的脂质体通过被动靶向过程，只能达到系统水平的靶向，没有达到器官或细胞水平的精确靶向。预达到器官或细胞水平的精确靶向需在脂质体上耦连某种识别分子，即所谓的配体，目前已有将几种不同类型的配体连接到脂质体的表面，形成不同类型的配体改进的脂质体。这些配体有：糖、抗原、抗体、蛋白质、肽类等。姜华等以半乳糖为起始物，采用逆相蒸发法制备乳糖衍牛物修饰的去甲斑蝥酸钠脂质体 （CNL）和去甲斑蝥酸钠脂质体（GNL）。实验测得脂质体表面经化合物Gall31-(CH2-CH2-O)2-C14-Hz9修饰后。GNL肝脏靶向效率是CNI的1.8倍，是去甲斑蝥酸钠注射液的2.9倍。吴超等用薄膜分散法制备甘草次酸衍生物修饰去甲斑蝥脂质体后，经小鼠尾静脉给药，采用HPLC法检测去甲斑蝥素在小鼠肝肾中的浓度随时间的变化，与去甲斑蝥素水溶液组进行比较。结果GalGAOStNC-LP组在肝脏中组织浓度明显高于NC-SOL组，肝的靶向指数大于l，而肾的靶向指数小于1。说明甘草次酸衍生物修饰去甲斑蝥脂质体具有肝靶向性，能提高药物疗效，降低毒副作用。

3 心血管的靶向给药

心脑血管疾病是危害人类生命健康最严重最普遍的疾病之一，由于缺乏组织特异性和病变部位的靶向性，药物用量大，有些还会引起毒副作用。因此，靶向性药物载体特异性将药物导人心血管病变部位，是国内外心血管药物研究的一个重大课题。邓英杰教授领导的课题组自19世纪80年代就开始对脂质体给药载体系统进行了大量的研究。目前他们已经研制出热敏长循环脂质体、热敏磁性脂质体、主动靶向缺血心肌的脂质体给药系统、水溶性药物油溶液口服给药系统、脂质体热敏感凝胶制剂。针对大部分心血管治疗药物，他们设计制备了心肌靶向脂质体。张灵芝用具有脑组织趋向性的甘露糖，血小板膜纤维蛋白原受体配基RGDS肽和β受体配基烯丙洛尔参入脂质体膜中，制备成靶向脂质体，结果发现甘露糖脂质体携载的CGRP比单纯注射的CGRP在脑脊液和脑组织中的含量明显增加（P＜0.05或0.01）。王新春等制备的板蓝根磷脂脂质体，观察板蓝根磷脂脂质体对内毒素血症小鼠巨噬细胞膜脂各组成成分的影响。实验证明板蓝根磷脂脂质体具有极其显著的保护细胞膜脂各组成成分的作用。

4 肺部的靶向给药

肺靶向脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层中形成的微型囊泡。此类脂质体属于长循环脂质体，影响脂质体靶向的主要因素是微粒的粒径大小与表面性质。研究证实粒径在7～30 μm的脂质体静注后在肺部蓄积，表面性质主要是微粒表面所带电荷及表面亲和力。罗霄的课题组应用现代制剂技术通过脂质体载药的方式制备出了具有较好肺部定位释药的灯盏花素脂质体，以安全、无毒副作用的注射用大豆磷脂(SPC)为载体材料，采用薄膜蒸发-探头超声法和冷冻干燥法制备灯盏花素脂质体。通过对灯盏花素脂质体的制备工艺、质量评价、小鼠体内的药代动力学及靶向性研究，达到了肺靶向的作用。

5 结肠的靶向给药

结肠靶向给药治疗具有很多优点：①有些药物容易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而失去治疗作用，而药物在结肠就不受这些影响，制成结肠靶向给药系统可以增加其生物利用度；②蛋白多肽类药物往往在上消化道中被酶降解，口服给药困难很大，而大肠中蛋白水解酶含量很低，药物如运送到大肠部释放，可以解决酶屏障问题；③在夜间发作的哮喘、心绞痛、关节炎等疾病的治疗中，药物在结肠缓慢释放，将发挥长效作用；④治疗结肠疾病如溃疡性结肠炎、出血性结肠炎、Crohn症，药物在病变区直接释放将更有效；⑤治疗结肠直肠癌的靶向给药系统，可以提高局部药物浓度，从而提高疗效，还可以减少化疗药物对胃肠道的刺激；⑥杀肠虫药和结肠诊断试剂的结肠靶向释放可以减少剂量和副作用。方瑾等采用新型偶联剂SATA，将抗人体大肠癌的单克隆抗体与紫杉醇脂质体偶联制成免疫脂质体。检测结果显示，脂质体稳定性良好制成免疫脂质体后，单抗免疫活性不丧失。体外细胞毒实验结果显示，紫杉醇免疫脂质体对细胞生长的抑制作用有明显的靶向专一性，对人大肠癌细胞的体外细胞毒作用优于普通脂质体和游离药物， IC50分别为两者的6.70 和88.7倍，对非靶细胞的作用与普通脂质体相似。

6 其它靶向给药

吴燕等采用薄膜分散法制备羟基喜树碱脂质体，用正交试验优化了处方，并用氯化壳聚糖包被脂质体以增加其靶向性。 药物平均粒径为90.9 nm，平均包封率为68%以上。

脂质体虽然具有其他剂型不可比拟的种种优点，但也表现一系列的不足：①由于一般构成脂质体膜的主要成分为天然磷脂，其分子中均含有不饱和的脂肪酸链，卵磷脂的水解氧化可使膜流动性降低，促进药物渗漏，产生毒性。②用常规方法制得的脂质体易于聚集和融合，有效期较短。中药脂质体除上述脂质体自身缺陷外，还有以下不足：①中药成分复杂，存在有效成分提取、分离、精制的困难；②中药，特别是复方脂质体由“诸多成分协同作用而发挥疗效”，在选择脂质体理想质量控制指标方面尚存在较大困难；③中药脂质体载药量较小，有时难以达到有效血药浓度；④中药脂质体稳定性较差，有待进一步解决；⑤中药脂质体渗漏现象的解决存在一定的技术困难；⑥某些脂质体制备工艺复杂，要想从实验走向大规模生产还有相当一段距离要走。

总之，随着科学技术的进一步发展，高分子材料的不断涌现，中药提取、分离纯化技术的改进，新型脂质体研究进一步深入，可以预见中药脂质体必将得到深入的研究和快速的发展。

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1湖北省黄梅县杉木乡卫生院，湖北黄梅 435500

2安徽省蚌埠市第二人民医院药剂科，安徽蚌埠 233000