用不同剂型二甲双胍治疗2型糖尿病合并肺癌的药物经济学评价

薛 磊，汤 玮

（1.第二军医大学长征医院胸心二科，上海200003；2.第二军医大学长征医院内分泌科，上海200003）

糖尿病是临床的常见病、多发病，一旦确诊，病人需要终身治疗。随着其发病率不断上升，有关糖尿病医疗费用的研究引起普遍关注。糖尿病卫生经济学研究显示，1994年全世界糖尿病的医疗费用占卫生保健总支出的2%～3%。2003年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）宣称，美国糖尿病病人的直接与间接医疗费用达1 320亿美元，其中直接费用920亿美元，间接费用400亿美元。目前癌症的发病率和病死率也呈上升趋势，已成为城市居民死亡率最高的疾病。糖尿病合并癌症病人的治疗费用高昂，不但增加了病人的经济负担，也对国家的医疗卫生保障部门提出了严峻的考验。二甲双胍是临床治疗2型糖尿病的常用药物，不仅能降血糖，而且可以调节血脂，改善病人对胰岛素的敏感性。临床调查结果表明，糖尿病病人服用二甲双胍与肺癌的发生和预后存在密切关系，提示其可能是治疗2型糖尿病合并肺癌的良好药物［1，2］。二甲双胍缓释片（商品名 美哒灵）与二甲双胍片（商品名 格华止）的疗效和价格均有差异。本研究从药物经济学角度出发，以门诊2型糖尿病合并肺癌病人为研究对象，对上述两种药物的成本－效果比进行分析，以期为临床安全、有效和经济用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 病例选择 选择2010年1月至2012年1月在第二军医大学长征医院内分泌科门诊就诊或随访的肺癌病人（包括非手术治疗的病人和手术后半年以上的病人），样本需满足下述2型糖尿病诊断、纳入和排除标准。（1）诊断标准：按照1999年WHO推荐的糖尿病诊断标准［3］，满足以下任一条件者诊断为糖尿病。有糖尿病症状且空腹血糖（FBG）＞7.0mmol／L；有糖尿病症状且餐后2h血糖（PBG2h）≥11.1mmol／L；有糖尿病症状且随机血糖≥11.1mmol／L；无糖尿病症状，两次检测FBG＞7.0mmol／L或PBG2h≥11.1mmol／L。（2）纳入标准：初诊或明确诊断、病程5年以内的2型糖尿病病人；年龄35～70岁；采用饮食治疗和运动治疗血糖仍未达到良好控制；半年内无酮症或其他严重应激情况发生；愿意签署知情同意书。（3）排除标准：合并严重糖尿病并发症，酮症酸中毒，高渗性昏迷，心力衰竭，严重心率失常，脑血管意外或者严重肝、肾功能不全；1型糖尿病，特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病或需要胰岛素治疗的病人；合并精神疾病或无法配合治疗者；妊娠或哺乳期妇女；有同类药物过敏史；有酗酒或滥用药物史；不愿签署知情同意书，或研究者认为不适合作为试验对象者。

1.2 疗效评价 依据《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》中的血糖控制目标建议，以糖基化血红蛋白A1c（HbA1c）的变化量为主要评价指标，以FBG和PBG2h为次要评价指标。理想疗效：4.4mmol／L＜FBG≤6.1mmol／L，4.4mmol／L＜PBG2h≤8.0mmol／L，HbA1c≤6.5%；良好疗效：6.1mmol／L＜FBG≤7.0mmol／L，8.0mmol／L＜PBG2h≤10.0mmol／L，6.5%＜HbA1c≤7.5%；较差疗效：FBG＞7.0mmol／L，PBG2h＞10.0mmol／L，HbA1c＞7.5%；无效：用药一个疗程后病情无改善或加重。以理想疗效加良好疗效为治疗有效。

1.3 治疗方案 本试验方案经第二军医大学长征医院医学伦理委员会审核，并经病人知情同意。采用随机数字表法将60例病人随机分为两组，每组30例。两组病人的年龄、性别、FBG、PBG2h和HbAlc比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。A组和B组病人分别给予二甲双胍缓释片和二甲双胍片治疗。二甲双胍片（商品名 格华止，0.85g／片，每盒20片，中美上海施贵宝制药有限公司，37.3元／盒），初始剂量为1.7g／d，治疗4周后血糖控制未达到良好疗效者，剂量增加至2.55g／d。二甲双胍缓释片（商品名美哒灵，0.5g／片，每盒30片，上海信谊药厂，16.5元／盒），初始剂量为2.0g／d，治疗4周后血糖控制未达到良好疗效者，剂量增加至2.5g／d。进行为期12周的疗效观察，并做药物经济学评价。资料收集采用编制好的调查表格进行记录，分别在治疗第0、3、6、9、12周时记录两组病人的FBG、PBG2h和HbAlc值，核算随访期内病人用于治疗糖尿病的医疗费用，进行成本－效果比分析。

1.4 安全性指标 统计低血糖事件和药品不良事件发生率，当病人出现血糖值≤2.8mmol／L，或发生低血糖后单纯进餐不能缓解而需要就医，即认为是严重低血糖事件。统计胃肠道不适等药品不良反应（ADRs）发生率。

1.5 退出标准 符合以下条件的病例准予退出试验：违反试验治疗方案，反复出现严重不良事件，需要手术或胰岛素治疗，失访或病人自己要求退出试验，缺乏疗效或病人血糖过高（空腹血糖＞13.0mmol／L）。

1.6 药物经济学评价及敏感度分析 本研究的药物经济学评价采用成本－效果比分析，成本用货币单位表示。本研究入选的病例均为门诊病人，无住院治疗费用，其他检查化验费用和就诊路费等成本基本等同，故治疗成本只考虑药物治疗费用。成本－效果比（C／E）＝药物成本／糖尿病相关指标下降比率。本研究以治疗12周时FBG、PBG2h和HbAlc的下降百分比作为糖尿病相关指标下降比率。敏感度分析采用假设药品费用可以下降10%，再次比较两种药物治疗方案的成本－效果比，观察是否对结果判断产生影响。

1.7 统计学处理 采用SPSS 15.0统计软件进行统计学处理。重复测量的计量资料采用±s表示，组间比较采用LSD－t检验，以P＜0.05作为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后血糖的比较 两组糖尿病病人经治疗后，FBG和PBG2h较治疗前均明显下降（P＜0.05），说明两组病人的治疗均有效；组间差异无统计学意义（P＞0.05），表明两组病人的降糖效果差异不大，结果见表1。

2.2 治疗前后HbA1c的比较 两组病人治疗后的HbA1c较治疗前均明显下降（P＜0.05，P＜0.01），组间比较无显著性差异，见表2。

表1 两组病人治疗前后空腹血糖和餐后2h血糖的比较Table 1 Comparison of fasting blood glucose and 2－hour postprandial blood glucose before and after treatment between the 2groups（n＝30，±s，ρB／mmol·L－1）

表1 两组病人治疗前后空腹血糖和餐后2h血糖的比较Table 1 Comparison of fasting blood glucose and 2－hour postprandial blood glucose before and after treatment between the 2groups（n＝30，±s，ρB／mmol·L－1）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，与本组治疗前比较；a：A组病人给予二甲双胍缓释片；b：B组病人给予二甲双胍片

组别空腹血糖治疗前 治疗3周 治疗6周 治疗9周 治疗12周血糖治疗前 治疗3周 治疗6周 治疗9周 治疗12周餐后2h A组a9.0±2.1 6.1±1.9＊5.6±2.2＊＊5.8±2.1＊＊5.9±2.1＊＊15.0±2.8 10.0±2.2＊8.2±2.1＊＊8.1±2.5＊＊7.8±2.6＊＊B组b 8.9±2.3 6.3±2.0＊5.2±2.0＊＊5.5±2.3＊＊5.6±2.2＊＊14.8±3.0 10.5±2.5＊8.3±1.7＊＊8.4±2.1＊＊8.0±2.8＊＊

表2 两组病人治疗前后糖化血红蛋白A1c的比较Table 2 Comparison of glycosylated hemoglobin A1cbefore and after treatment between the 2groups（n＝30，±s，%）

表2 两组病人治疗前后糖化血红蛋白A1c的比较Table 2 Comparison of glycosylated hemoglobin A1cbefore and after treatment between the 2groups（n＝30，±s，%）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，与本组治疗前比较；a：A组病人给予二甲双胍缓释片；b：B组病人给予二甲双胍片

组别 治疗前 治疗3周 治疗6周 治疗9周 治疗12周A组a 8.9± 1.8 6.8± 2.1＊6.5± 2.2＊＊6.1± 2.4＊＊6.5± 1.9＊＊B组b 9.0± 1.7 6.3± 2.8＊＊6.4± 2.3＊＊6.3± 2.1＊＊6.4± 1.8＊＊

2.3 ADRs发生情况 两组病人在治疗过程中均未发生低血糖反应和药品不良事件，但出现了不同程度的恶心和腹泻。A组出现轻度恶心1例，中度恶心2例，轻、中度腹泻各2例。B组出现轻度恶心2例，中度恶心1例，轻、中度腹泻各1例。B组ADRs发生率显著低于治疗组，差异有统计学意义（16.7%vs 23.3%，P＜0.01）。

2.4 成本－效果比分析 药品成本按病人所用药品的平均总费用计算，药品价格以2010年上海市场零售价计算。药品成本＝日剂量／药品规格×药品单价×用药天数。二甲双胍缓释片的成本计算式为：4／30×16.5×84＝184.8（元），二甲双胍片的成本计算式为：2／20×37.3×84＝313.32（元）。两组病人的成本－效果比分析结果见表3。由表3可见，两组病人的疗效基本相同，但二甲双胍缓释片的成本较二甲双胍片更低。从药物经济学的角度来考虑，当治疗方案之间的效果相同或接近时，选择成本较低的方案更合理。本研究结果提示二甲双胍缓释片治疗成本－效果比优于二甲双胍片。

3 讨 论

近年来，遗传、环境及社会老龄化等因素导致糖尿病患病率急剧增加。约有17%的癌症病人伴有糖尿病和血糖异常升高。2009年美国糖尿病协会和美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）联合发布了糖尿病和癌症相关性的共识报告，报告指出：糖尿病（主要是2型糖尿病）会增加某些癌症，如肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、乳腺癌和膀胱癌的发病风险［4］。Lai等［5］研究发现，糖尿病与肺癌的发病密切相关。流行病学资料显示，高胰岛素血症和高血糖均会增加癌症的发病风险，糖尿病还能影响某些癌症的临床预后，因此糖尿病治疗是否增加癌症发病风险是一个十分重要的临床问题。尽管目前证据有限，但早期的证据提示，二甲双胍有降低癌症发病风险的作用，外源性胰岛素则增加癌症风险。二甲双胍是临床常用的降糖药物，可增加机体对胰岛素的敏感性及组织对葡萄糖的利用，抑制肝糖元异生和肠道摄取葡萄糖。除降糖作用外，二甲双胍还具有抑制前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和结直肠癌等肿瘤细胞的作用，主要机制为作用于细胞周期，使细胞周期停滞，通过激活细胞凋亡的信号通路使肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤的复发［6］。

表3 两组病人的成本－效果比分析比较Table 3 Comparison of the cost－effective ratio between patients in the 2groups

糖尿病和合并癌症使治疗费用更加昂贵。本研究结果显示，两种药物治疗2型糖尿病的效果明显，无统计学差异。二甲双胍缓释片的治疗成本－效果比低于二甲双胍片，说明二甲双胍缓释片治疗2型糖尿病合并肺癌较二甲双胍片成本更低，经济上更具优势。由于成本－效果比分析中某些参数具有潜在的偏倚，比如药品价格的波动，本研究定义药品费用分别下降10%，通过敏感性分析结果得到二甲双胍缓释片的治疗成本－效果比仍低于二甲双胍片。本研究还发现，二甲双胍片治疗的ADRs发生率相对较小。在临床实际应用中，由于病人的个体差异和经济承受能力不同，致使选择的治疗药物和治疗方案也不尽相同。临床医师要综合考虑病人的身体状况、经济能力和用药习惯，合理选择药物，做到安全、有效和经济用药。

［1］ Vigneri P，Frasca F，Sciacca L，et al.Diabetes and cancer［J］.Endocr Relat Cancer，2009，16（4）：1103－1123.

［2］ Barone B B，Yeh H C，Snyder C F，et al.Long－term all－cause mortality in cancer patients with preexisting diabetes mellitus：a systematic review and meta－analysis［J］.JAMA，2008，300（23）：2754－2764.

［3］ World Health Organization.Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.Part 1：diagnosis and classification of diabetes mellitus［EB／OL］.（1999）.［2012－ 04－28］.http：／／www.staff.ncl.ac.uk／philip.home／who＿dmc.htm.

［4］ Nathan D M，Buse J B，Davidson M B，et al.Medical management of hyperglycemia in type 2diabetes：a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy：a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes［J］.Diabetes Care，2009，32（1）：193－203.

［5］ Lai S W，Liao K F，Chen P C，et al.Antidiabetes drugs correlate with decreased risk of lung cancer：apopulation－based observation in Taiwan［J］.Clin Lung Cancer，2012，13（2）：143－148.

［6］ Ben Sahra I，Laurent K，Loubat A，et al.The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1level［J］.Oncogene，2008，27（25）：3576－3586.