分子影像学技术及其新进展

钱明理

上海交通大学医学院附属新华医院，上海市，200092

0 概 述

尽管在过去的20多年里，医学影像学的设备和技术有了显著的进步，但都是通过非特异性的成像手段进行疾病的诊断，如组织的物理特性（组织的吸收、散射、质子密度等）的不同，或者从生理学角度（如血流速度的变化）来鉴定疾病，图像不能显示分子生物学的改变与疾病的关系。只有当机体发生明显的病理或解剖结构的改变时才能发现异常，此时往往已错过了治疗的最佳时机。

1999年美国哈佛大学Weissleder等人首次提出了分子影像学(molecular imaging）的概念，即应用影像学方，在特异的分子探针的帮助下，对活体状态下的生物过程进行细胞和分子水平的定性和定量研究。分子影像学是从生理、生化水平显像,从而达到认识疾病、阐明病变组织生理过程的变化、病变细胞的基因表达、代谢活性的高低、病变细胞是否存活以及细胞内生物活动的状态等目的。这不仅可以提高临床诊治疾病的水平，更重要的是有望在分子水平发现疾病，真正做到早期诊断和治疗[2-3]。 分子影像学代表了未来医学影像学的发展方向，其巨大潜力和不断发展将对现代和未来医学模式产生革命性的影响。

按探测方式的不同，分子影像学设备可以分为核素成像、磁共振成像、光学成像和超声成像四种。这些影像技术均有各自的利弊，但以PET的分子显像研究最具活力。

2 单一模式

在分子影像学发展的初期，通常采用单一设备进行成像。这样由于信息收集不充分，所得结果的可靠性不高。但这毕竟是分子影像学的开端，至今仍是分子生物学检查不可缺少的工具。

2.1 核素成像

核素成像的基本原理是将放射性同位素标记在人体所需的某种代谢产物上制成探针，将这种探针注入人体后，观察一定时间内同位素在体内的分布、代谢、排泄情况，以了解人体组织的某种特定功能。根据感兴趣分子与探针的不同，核医学显像可以分为代谢显像、抗体显像、受体显像、报告基因显像和反义显像。就设备本身而言，正电子发射断层成像术(Positron Emission Tomography, PET) 和单光子发射计算机断层成像术(Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT) 是两种重要的成像手段。

PET成像在目前分子影像学研究中占据着极其重要的地位。按照放射性分布的绝对量用PET进行连续性扫描，根据动力学模型和图像数据，可对活体组织中的生理生化过程做出定量分析，如血流量、能量代谢、蛋白质合成、脂肪酸代谢、神经递质合成速度、受体密度及其与配体结合的选择性和动力学等。

PET设备由PET扫描仪、回旋加速器及放射性探针组成，经历了近一个世纪的缓慢发展过程。1976年专用PET开始正式进入全球医疗市场，用于基础科学研究。80年代开始，PET生产厂家CTI和Scanditronix分别与Siemens和GE公司合作，大公司的介入使PET扫描仪的发展进入了新的发展阶段。进入90年代后，随着分子生物学和分子医学的进步，正电子类示踪剂的独特生物学优势逐渐显露。多环探测器、模块化晶体、3D结构等多种新技术及新型的晶体材料的应用，使PET的射线探测能力和分辨率都有了明显的提高，促使了PET在临床的推广应用。PET开始走出研究室、实验室，成为临床医学影像技术之一，其临床检查主要集中于肿瘤、心脏和中枢神经三个方面。

在扫描仪发展的同时，回旋加速器的研制和正电子显像剂的临床应用也同样取得进展。小型回旋加速器的自动控制和显像剂的自动合成，使正电子核素的产生及正电子显像剂的合成更加简单、方便，机器的操作更加人性化、合理化和程序化，工作人员的辐射剂量也明显降低。18F-FDG在脑显像和心肌存活显像，尤其是在恶性肿瘤显像中的成功应用，使PET逐渐受到临床的青睐。1997年，美国FDA批准了18FFDG的临床应用。1998年，美国健康卫生财政管理局（Health Care Financing Administration,HCFA）同意将多种18F-FDG PET适应症纳入了医保范围，获得了一张广泛临床应用的“绿卡”。

PET最重要的优势在于正电子核素是人体固有组成元素的同位素。这种核素可标记在生物活性中占主导地位的多种生物分子中，而不会改变标记分子的生物特性和功能，因此比一般SPECT所用的示踪剂更具生理性，其结果能更客观准确地显示活体的生物信息。SPECT和PET同为核素示踪的显像技术，但其空间分辨率和敏感性明显不及PET。由于扫描需要准直器，SPECT只能检测到身体发射的小部分ɣ— 射线，影响了其探测的敏感性。另外，散射也降低了PET图像的空间分辨率。

2.2 磁共振成像

MR成像的优势在于高组织分辨率，同时可获得三维解剖结构及生理信息，正是核素成像所不具备的。但是MR分子影像学也有其弱点，它的敏感性较低 ，只有微克分子水平，与核医学成像技术的纳克分子水平相比低了几个数量级[4]。传统的MR是以组织的多种物理、生理特性作为成像对比的依据，分子水平的MR成像是建立在上述传统成像技术基础上，以在MR图像上可显像的特殊分子作为成像标记物，对这些分子在体内进行定位。

目前广义的磁共振分子成像包括扩散成像、灌注成像、狭义的磁共振功能成像和波谱成像四种，均能够显示活体状态分子水平的微观运动情况。

2.2.1 扩散成像 反映的是水分子扩散运动的状况，利用脉冲梯度磁场自旋回波技术，通过改变b值来改变水分子扩散运动的自由度，从而改变所得到的扩散加权相图像的信号强度，显示组织扩散程度的差异。目前，扩散成像在早期脑梗死的诊断价值已得到公认，在肝脏、肾脏的应用价值也不同程度地得到认识和研究。

2.2.2 灌注成像 使用对比剂团注首过法的起始强化时间、强化梯度、最大信号强度及最大强化时间等定量、半定量参数，分析毛细血管水平的血流灌注情况，反映生理与病理情况下组织的血流动力学改变，评估局部组织活力及功能。此多用于中枢神经或腹部肝脏系统的功能评价。

2.2.3 狭义的磁共振功能成像 这是以血氧水平相关效应为基础的磁共振成像。它的原理是局部组织受到相应刺激后，氧合血红蛋白与去氧血红蛋白相对含量发生改变，进而导致局部磁化率的相应变化，利用对磁感应敏感的成像序列，通过探测MR信号的变化来反映这种局部血氧变化的空间分布及动态过程。此种MR功能成像已用于中枢神经系统中，对人类感觉、认知等方面的探索。

2.2.4 磁共振波谱成像（MRS） 能用于观察活体从原子到分子结构。在组织细胞发生病变的过程中，在组织细胞本身及周围均会出现一些组织细胞代谢变化，酶或受体活性的改变，可以通过MRS监测活体组织细胞的这些变化，为疾病诊断和鉴别诊断提供依据。目前应用于基因表达的定量研究、肿瘤血管生成情况的评价和脑功能的研究。

磁共振成像通常根据磁场强度的高低，划分不同的档次。3T磁共振以其超高信噪比和日益稳定的运行性能，逐渐成为高端临床研究的主体手段，在分子影像学领域尤其受到青睐。

2.3 光学成像

光学成像是一种快速发展的生物医学影像技术。它可以利用生物自发光或荧光蛋白及荧光染料，在分子和细胞层面上对载体的特定生物过程进行定性和定量研究。光学成像目前主要有弥散光学断层成像、表面加权成像、共聚焦成像、近红外线光学断层成像、表面聚焦成像及双光子成像等。这些成像技术已广泛用于各种生物学研究，包括肿瘤学的研究中，实现对肿瘤生长、分布的在体跟踪，快速评价各种治疗方法的疗效。

光学成像是分子生物学基础研究最早、最常用的成像方法。由于光学成像设备相对简单，成像过程快，是临床前期分子影像设备重要组成部分。同MR、PET成像等技术相比，光学成像具有无创伤、高敏感性、成像价格低和近红外荧光穿透力强等优点。但光学成像技术穿透力有限，为数毫米到数厘米，目前仅用于小动物模型的研究。

2.4 超声成像

超声成像也是分子影像学方面的研究热点。在分子成像中，通过单克隆抗体、多肽分子等靶向微泡对比剂，用于心血管、肿瘤等的靶向诊断，血栓、粥样硬化斑块等的治疗，以及药物、基因的输送。靶向性造影剂是一种特殊类型的超声造影剂，是超声分子影像学发展的重要标志。微泡和声学活性物质，可作为超声成像靶向对比剂携带靶向配基，与活体细胞结合，用于分子成像或加入治疗。超声成像可发现早期疾病在细胞和分子水平的变化，有利于人们更早、更准确地诊断疾病，有助患者早期进行基因治疗或药物治疗等，以期从根本上治愈疾病。

3 复合显像模式

为了既能够早期发现疾病，又能够准确为临床提供定位、定量、定性和分期的资料，临床上逐渐出现了双模式或多模式的复合分子成像技术。

3.1 PET/CT和SPECT/CT

最具有代表性的复合模式，是将具有高分辨率的X射线多排螺旋CT和反映人体细胞、分子代谢功能的单光子或正电子发射型电脑断层仪有机结合在一起的设备，即SPECT/CT或PET/CT。这种联合型显像设备不但为SPECT和PET提供高分辨率的解剖结构图像，更主要的是提供了脏器功能和血流灌注的图像，从而提高了整个系统的检测灵敏度和图像分辨率[5]。SPECT/CT和PET/CT并不是简单的将CT和SPECT或PET简单组合，而是完全不同的全新的设备。

PET/CT全称正电子发射断层显像/X线计算机体层成像，是一种无创的分子显像技术，可在分子水平上显示全身器官和病灶的代谢特点。同时应用多层螺旋CT进行精确定位和辅助诊断，通过图像融合，同步取得人体解剖结构和代谢功能信息，进一步提高了影像诊断的准确性。国内自2002年引进第一台PET/CT分子影像设备以来，此设备拥有的数量迅速增长，到目前已经有近300台装机。

实际上PET-CT中的CT不仅起到衰减校正的作用，而且弥补了PET的解剖结构显示不清、特异性不高和空间分辨率低的不足，实现了对核医学影像的从“不清晰”到“清晰”的变化，提高了诊断医生对影像信息内涵的理解和信心。在此基础上进一步应用诊断性CT，能更加精确定位和定性，减少PET 假阳性的误诊和假阴性的漏诊，提高了诊断的准确性

由常识可知，SPECT的平片表现不出投影线上各点的前后关系。要想知道人体在纵深方向上的结构，就需要从不同角度进行观测。可以证明，知道了某个断层在所有观测角的一维投影，就能计算出该断层的图像。这种断层成像术离不开计算机，所以出现了SPECT/CT。该设备中CT的主要功能是获取投影数据和重建断层图像。

3.1.1 复合显像德尔应用研究

PET/CT和SPECT/CT的发展，以及放射性药物的创新和开发，使核医学显像技术取得突破性进展，目前主要的研究方向包括：

(1) 代谢显像 目前研究较多的是己糖激酶和葡萄糖转运子表达显像、胆碱激酶显像、细胞增殖和内源性胸腺嘧啶激酶显像等。其中2﹣18F﹣2﹣脱氧﹣D﹣葡萄糖(FDG)显像是目前临床应用最广的PET /CT显像。FDG在结构上类似葡萄糖，如果细胞中的葡萄糖摄取增加，那么FDG 的摄取亦随之增加。FDG PET/CT目前已广泛用于临床肿瘤诊断。18F﹣3'﹣脱氧﹣3'﹣氟代胸腺嘧啶(FLT)是反映细胞增殖最常用的正电子显像剂，用于肿瘤、慢性炎症的鉴别诊断。11C﹣胆碱、18F﹣乙基胆碱和18F﹣甲基胆碱可用于肺部、头颈部、结肠、膀胱和前列腺癌的诊断。

(2) 基因表达分子显像 主要包括反义PET显像和报告基因显像。反义PET 显像是利用正电子核素标记某一特定序列的反义寡脱氧核苷酸作为PET显像剂，经体内核酸杂交与相应的靶mRNA 结合，通过PET显像，显示基因异常表达组织，反映目标DNA 转录情况。反义显像是一种内源性基因表达显像。报告基因PET显像主要有酶报告基因PET 显像和受体(或转运蛋白)报告基因PET 显像两种方法。

(3) 受体显像 研究较多的受体系统有多巴胺能神经系统、5-羟色胺能神经系统、乙酰胆碱能受体、肾上腺素能受体等，其中研究最多的是多巴胺能神经系统。受体显像主要用于神经精神系统疾病(如帕金森氏病、阿尔茨海默病等)的鉴别诊断及治疗监控。PET/CT显像发展非常迅速，已成为分子影像学发展的重要标志[6]。

3.1.2 复合显像的优势

PET/CT和SPECT/CT的优势主要在以下几个方面：

(1) 早期诊断疾病 疾病的发展过程是首先出现代谢功能的改变，然后形成病灶，导致解剖结构异常，最后病人出现临床症状。PET/CT能从分子水平上反映人体存在的生理或病理变化，非常灵敏的探测到疾病早期的代谢异常，所以能早期作出诊断。

(2) 结果更准确 PET/CT一次检查就可以同时获得PET、CT以及PET/CT的融合图像。其中PET图像能提供有价值的功能和代谢方面的信息， CT图像能提供精细的解剖信息，医生可以同时从形态和功能两个方面进行诊断和鉴别诊断，这是以往的CT、MRI和单一的PET所不能比的，因此诊断结果更准确。

(3) 全身快速检查 大约20 min的检查过程，就可以了解全身各个器官的解剖和代谢情况。

(4) 安全无痛苦 PET/CT检查所用的核素主要是C、N、O、F等，他们大多为人体必需元素，在体内的代谢过程完全符合人体的生理状态，排泄快，安全无危害。

由于技术本身的成熟性和在临床上应用的时间足够长，各厂家的PET/CT或SPECT/CT均具备了比较完备的技术，之间差别并不明显[7]。

3.2 MR-PET

随着PET/CT在临床应用中的不断广泛和深入，设备本身的特点也越来越多地为专业人员所了解。CT本身存在大剂量的X线辐射，对软组织的分辨能力较差，在功能成像方面更是几乎一无所长。业内有识之士开始尝试研发更为先进的分子影像学设备，以进一步满足临床工作各方面的需求，MR-PET应运而生。

MR成像利用人体自身组织特性，不存在任何辐射损伤，具有极佳的软组织对比度，在反映解剖学和生理学信息方面具有其他影像学设备无可比拟的优越性，其波谱技术更是分子成像的重要组成部分。从这一角度而言，MR和PET彼此互补、相辅相成，能够全面了解人体结构、功能和代谢等的全方位信息，对于改进疾病的诊断和治疗具有重要价值。

最早将这一理念付诸实施的是Siemens公司，在2006年推出了BrainPET 设备，将PET内核集成于MR磁体内，二者融为一体，能够对全脑的MR和PET信息进行同步采集。此设备先后在全球多个神经功能研究中心安装使用，为以后全身MR-PET的研发工作提供了重要的参考经验。

3.2.1 MR-PET组合全身显像技术的难点

尽管具有令人极为振奋的应用前景，但由于存在一些技术上的挑战，全身MR-PET的开发与PET-CT相比要缓慢得多。设计难点主要体现在以下几个方面：

(1) 设备的整合空间 MR-PET要求将PET内核整合入MR的磁体孔径内，然而常规MR设备均采用60 cm孔径，根本无法提供足够空间来容纳PET相对而言巨大的探测器。如果强行整合，则会导致扫描孔径过小，人体不能通过。如何进一步扩充MR的磁体空间，或者明显减小PET探测器的尺寸，成为首先需要解决的问题。

(2) 磁场对PET的不良影响 传统PET的探测器多采用光电倍增管(PMT)，即使很微弱的磁场也足以改变PMT的增益，使电子偏离原先的运动轨迹，导致PMT探测电子的损失。因此，常规的PMT在磁场中不能正常工作，必须开发一种新的PET探测模块，能不受磁场和射频场的影响，同时还不会影响到磁共振信息的采集。

(3) 扫描范围的限制 PET有一个很重要的优势，那就是全身快速显像。而常规的MR由于线圈及扫描野的限制，一次定位只能扫描一个部位；如需全身检查，则需对多个部位重新摆位和放置线圈，浪费时间暂且不提，更会导致扫描层面的错位。如何设计出全新的线圈和定位系统，完成快速、准确、高效的全身信息采集，成为MR方面遇到的最大挑战。

(4) 衰减校正技术 PET通常采用68 Ge 柱状穿透源衰减校正技术，PET/CT则以CT穿透人体的射线吸收率作为衰减校正的计算工具。如何在没有穿透源和X线的环境下实现准确的PET信号衰减校正，以及如何最大程度的减少设备本身材料对于PET信号的吸收，也是亟待解决的技术问题。

由于以上所提到的众多困难，实现MR-PET设备全身显像几乎为不可能。正因为如此，在过去很长一段时间里，有的厂家给出了“妥协”的解决方案，实际上只是MR和PET两次完全不相关的扫描。

GE公司 采用MR和PET的独立式设计，将二者安装在完全不同的两个房间，之间通过一张移动床进行患者转运，分别进行MR和PET的扫描。该方案2006年出现，没有独立的产品名称，不存在任何技术创新，只是简单的产品组合，无法为临床和科研提供新的支持。

Philips公司 采用MR和PET的分离式设计，将二者安装在同一个房间，彼此相隔约3 m的距离，共用一张可180o旋转的检查床，分别进行MR和PET扫描。该方案同样不是新的产品设计，而且由于存在磁场屏蔽等问题，还可能影响到PET信号的正常采集。该产品2006年面世，命名为Gemini双子星，实际上只是PET和3T MR的简单组合。

3.2.2 MR-PET组合全身显像技术成功实现

在2010年11月底，在芝加哥举行的第96届北美放射学年会（RSNA）的会展上，Siemens推出了全球首款全身型MR-PET设备 —— Biograph mMR成像系统。该设备以3T MR 和PET作为主体整合成一体化架构，以同一个设备、在同一个房间、用同一张检查床、同时进行MR和PET的扫描，成功实现了全身MR和PET数据的同步采集。由于不存在任何定位偏差，且具备MR优秀的导航技术，Biograph mMR可以提供完全准确的解剖、生理和新陈代谢信息，其涵盖的技术创新主要包括：

(1) 70 cm超大孔径磁体 整合空间较60 cm孔径增加了30%，为PET内核的嵌入提供了保证。结合TrueForm 技术，同时保证获得均匀的射频场和圆柱形成像空间。由于具备超过5年的70 cm孔径产品生产经验，设备稳定性和临床表现比较有保证。

(2) 紧凑型PET探测器 研发全新的光子探测器——雪崩式二极管(APD，Avalanche Photo Diodes)，将传统使用PMT时的体积减小了97%，完全可以植入MR磁体内。APD对磁场不敏感，经高达9.4T磁场的测试未出现任何性能降低，为PET-MR的组合成功提供了可能。

(3) Tim全景矩阵成像 采用Tim(total imaging matrix)矩阵线圈，实现多线圈的自由组合和并行采集数据。通过并行接收通道来完成自动病床移动、自动线圈开关控制和实时在线处理等工作，无需患者或线圈重新摆位，一次定位完成全身精确的成像。

(4) 基于MR的衰减校正 基于MR分段及节断矫正方法，建立全新的衰减校正标准数据库，所得图源于MR数据。可在常规扫描的同时进行采集，用户可自定义图。为了获得足够充分的PET信号，相关组件(例如线圈和扫描床)被再次设计，全部使用低衰减材料。

3.2.3 全身MR-PET设备的先进性

由于同时具备了MR和PET的技术优势，与常规的PET/CT相比，真正同步采集的全身MR-PET的先进性非常明显：

(1) 减少辐射剂量 与CT相比，MR不会产生额外的辐射剂量，对于儿童扫描、治疗随访、体检等任务来说，MR-PET大大减少了PET-CT对于受检者的辐射损伤，更加体现了以人为本的理念。

(2) 真正同时扫描 Biograph mMR以同一参照系为标准，不存在二次扫描所带来的定位偏差，提高了显像的分辨率，变化都能清晰地显示出来，对早期病变的诊断价值巨大。另外，人体始终处于变化的常态，Biograph mMR 的同时采集有助于对疾病的精确诊断。

(3) 冻结运动伪影 由于MR和PET的数据是同时采集，MR呼吸门控的信息可同时用于PET，因此呼吸导致的组织运动就可以被完全冻结。对于肺部、心脏和腹部成像来说，MR-PET的优势比较明显。当然，呼吸门控也可在PET/CT上通过使用呼吸带来实现，但是效果会大打折扣。

(4) 软组织对比度 MR有比CT更好的软组织对比度，利于显示软组织肿瘤或肺癌的脑转移，同时也可以清晰地反映出肿瘤内部的出血、坏死等具体细节，有助于治疗方案的制定。对于其他病变，例如肺部病变，MR还可以分辨正常肺组织和纤维化的肺组织，而后者常常是放疗的副作用。

(5) 诊断的准确度 由于存在基于MR的衰减校正数据和优秀的空间吻合度，因此不会产生类似于PET/CT上图谱失真所导致的假阳性和假阴性。

MR和PET同是临床医学成像的重要设备，二者的同步采集为疾病的早期诊断和准确治疗打开了一扇崭新的大门。可以明确地讲，全身MR-PET的出现是分子影像与临床解剖最令人鼓舞的完美融合，体现了当今最为先进的影像产品技术水平，对整个医学影像学的发展具有划时代的意义。

4 总结

分子影像学的发展使医学影像不同学科的联合成为可能，真正实现了“强强联合”，并已经显示出巨大的研究潜力。全身MR-PET的出现，使医学影像学科体系更加完备、科学和合理，有助于进一步促使影像学科和影像技术形成良性互动、相得益彰。对于复合型影像人才的培养，学科科研实力和学术水平的提高，起到有力的推动作用， 是医学影像学未来的发展方向。

[1]戴建平.医学影像检查程序指南[M].北京: 人民卫生出版社,2001

[2]陈绍亮, 李蓓蕾, 李彪, 等.核医学的发展前景和挑战--参加第52届美国核医学年会后的思考和体会[J].国外医学--放射医学核医学分册, 2005, 29(4): 145-151.

[3]冯晓源.现代医学影像学进展[M].上海: 复旦大学出版社, 2005

[4]郭启勇.磁共振成像鉴别诊断学[M].沈阳:辽宁科学技术出版社,2007

[5]田嘉禾.PET、PET/CT诊断学[M].北京: 化学工业出版社, 2007

[6]申宝忠.分子影像学[M].北京: 人民卫生出版社, 2007

[7]金征宇, 薛华丹, JIN Zheng-yu, 等.医学分子影像学的现状与展望[J].中国医学科学院学报, 2009, 31(2): 1 21-123.

[8]柴学, 张帆, 卢光明, 等.氧化铁颗粒在MR分子影像研究中的进展[J].放射学实践, 2009, 24(5): 565-568.