米非司酮在妇科领域的应用

田 明综述 韩丽晖审校

首都医科大学附属北京妇产医院(100026)

米非司酮自1980年问世以来，已在国内外妇产科得到了广泛应用，成为治疗妇产科疾病的重要药物之一。米非司酮是炔诺酮的衍生物，一种受体水平甾体类激素拮抗药，与孕激素受体(PR)的结合力比孕酮强3～5倍［1］。近年研究发现，米非司酮还可与下丘脑、垂体生殖调节区域神经元PR结合，并以剂量依赖方式启动下丘脑－垂体轴，大剂量时能同时作用于下丘脑和垂体，较小剂量时仅作用于垂体。在雌激素存在的情况下，它以剂量依赖方式作用于垂体，抑制促性腺激素释放激素(GnRH)诱导的黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌，进而抑制排卵。另外，它还可能通过促进卵巢抑制素分泌而抑制FSH分泌、抑制卵泡的发育和延迟排卵，降低雌、孕激素的表达［2］。上述理论为米非司酮对妇科激素依赖性疾病的治疗提供了依据。本文将综述米非司酮在妇科疾病中的临床应用。

1 异位妊娠

米非司酮主要作用于蜕膜及绒毛，抑制滋养细胞增殖，其抑制绒毛细胞增殖的作用强于对蜕膜组织的作用，它还诱导绒毛及蜕膜组织细胞凋亡，使其变性坏死，使LH分泌减少，黄体溶解，胚囊坏死而流产。大多数异位妊娠为输卵管妊娠，米非司酮在终止妊娠的同时，还可避免手术对输卵管组织的破坏，保持输卵管的完整性。

近年来米非司酮单独应用或与甲氨蝶呤(MTX)联合治疗异位妊娠的方法逐渐获得认可。研究表明2种药物配合应用较单独应用MTX的有效率明显提高，血β－hCG恢复正常时间明显缩短，且不增加不良反应。宋华东等［3］总结了1994～2005年的23篇MTX联合米非司酮与单用MTX治疗异位妊娠的随机对照试验文章，并进行meta分析。因文献中MTX及米非司酮的每次应用剂量不同，此研究只统计了各文献总疗程的总用量，对于用药方法、用药先后次序未做详细分析。结果认为MTX联合米非司酮治疗异位妊娠有效。但也发现目前纳入文献的质量普遍较低，存在着样本例数选择不规范、随机方法描述不清楚、试验方案设计欠科学等不足之处。MTX联合米非司酮的最佳剂量及最佳用药途径尚需要更加严格的实验设计及大样本的随机对照试验加以论证。目前常用的方法有:①MTX 50mg/m2肌内注射，当日口服米非司酮50mg，2次/d×3d;②米非司酮 150mg，1次/d×3d，第4天单次MTX 50mg/m2，分两侧臀部肌内注射;③米非司酮 50mg，2 次/d，MTX 20mg/d ×5d，肌内注射;④单独应用:血β－hCG≤2 000U/L时，米非司酮100～150mg，1次/d×3d;血β－hCG值为2 001～5 000 U/L 时，口服米非司酮150～200mg，1 次/d×3d［4］。

2 子宫肌瘤

孕激素是子宫肌瘤生长的重要因素，也是米非司酮治疗子宫肌瘤的重要依据。米非司酮与PR结合，可使子宫肌层、肌瘤和子宫内膜的血管生成明显减少，子宫血管阻力增加，从而使子宫血流减少;同时能拮抗体内孕激素刺激肌瘤组织中表皮生长因子(EGF)基因的表达，还可减少肌瘤中PR和雌激素受体，血清中雌、孕激素维持在卵泡期较低水平，从而使肌瘤组织中雌、孕激素效应明显降低，导致肌瘤体积缩小。米非司酮还可通过影响下丘脑－垂体－卵巢轴，使体内激素水平下降，子宫内膜变薄、萎缩，导致闭经。

米非司酮可作为治疗子宫肌瘤的常规用药，也可在手术治疗前后应用以缩短手术时间，减少手术损伤，提高手术成功率，减少术后复发。目前我国所用方法如下:①常规治疗或术后预防复发:日服25mg、12．5mg、5mg 3种剂量，3个月为 1个疗程。有文献报道，米非司酮治疗子宫肌瘤的效果与剂量关系不密切，每日口服米非司酮12．5mg可能是较为理想的治疗剂量［5］。Eisinger 等［6］认为应用2.5mg米非司酮6个月同样能有效治疗有症状的子宫肌瘤。潘雪梅［7］将70例子宫肌瘤患者随机分成单独手术组和联合治疗组，两组均行腹腔镜子宫肌瘤剔除术，联合治疗组患者术后接受米非司酮25mg，1次/d，3～6个月治疗。结果显示3个月时联合治疗组血清雌二醇(E2)和孕激素水平明显低于单独手术组，而12个月时两组无明显差异，联合治疗组子宫肌瘤的复发率明显低于单独手术组。认为子宫肌瘤剔除术后服用米非司酮可以有效预防子宫肌瘤的复发。②术前短时间大剂量应用米非司酮100mg/d×5d［8］。但应注意米非司酮用药期间能有效缩小肌瘤，发生闭经，但停药后肌瘤的体积会逐渐长大，大多数在停药3个月时恢复到用药前大小，极个别患者生长更快。阴道流血增多、贫血和其他症状也会复发。故对生育年龄妇女仅在准备手术前使用米非司酮治疗子宫肌瘤。

3 子宫内膜异位症(EMS)

EMS具有雌激素依赖性、复发性、侵袭性等特点。米非司酮除了能拮抗孕激素作用外，还可诱导体内子宫内膜组织凋亡，表现出抗增殖作用:它能抑制雌激素依赖的子宫内膜增殖、有丝分裂活性及分泌活动，减少子宫内膜的厚度及湿重;同时可以导致月经量减少，甚至闭经。

目前米非司酮用于EMS仍处于试验性阶段，其治疗剂量、治疗时间等一直没有统一的标准及规范。近年米非司酮用于治疗EMS的临床研究较多，口服米非司酮 5mg/d、10mg/d、25mg/d、50mg/d、100mg/d，疗程3～6个月都有研究，各剂量都能缓解EMS患者的痛经，但副反应发生比例随剂量增加而加大［9］。国内多主张米非司酮小剂量长期使用(10～25mg，3～6个月为一疗程)，主要用于常规治疗或术前、术后应用［10］。周夏伶等［11］研究表明:EMS患者服药前后基础E2、FSH、LH值和FSH/LH无差异，提示服米非司酮10mg/d，连续3个月对EMS患者的卵巢储备功能无明显影响，对生育、月经无不良影响。

由于EMS复发率高，故临床需制订完善的随访计划。现临床尚缺乏小剂量米非司酮治疗复发性EMS的大样本及随访研究，其治疗剂量、周期长短、不良反应和远期疗效还有待进一步探讨。Guo等［12］总结了中国过去11年中的104篇临床研究，认为这些报道试验方法重复，并且均在受试者知情同意、随机性、方法选择及数据分析方面存在缺陷，缺乏系统的多中心临床研究，很难判断米非司酮是否能够真正有效地治疗EMS。Mei等［13］在鼠模型上研究了新型米非司酮缓释皮下埋植胶囊(mifepristone－loaded PCL/Pluronic F68 implant)用于长期治疗EMS的效果，这种皮下埋植胶囊分别含有米非司酮3．05 ± 0．18mg(0.75cm)、6．06 ± 0．41mg(1．5cm)、11．87 ± 0．39 mg(3．0cm)，药物可持续释放并与时间呈线性关系。作者在鼠模型上埋植了1．5～9cm长的胶囊1～3个月，发现其对子宫内膜的生长有明显的抑制作用，但是12cm长的埋植剂与9cm的相比没有更好的效果。这为米非司酮长期治疗EMS提供了新的思路。

4 围绝经期功能失调性子宫出血

围绝经期功能失调性子宫出血多为无排卵性出血。围绝经期妇女由于卵巢功能衰退，只有卵泡发育而无排卵，子宫内膜长期受雌激素影响，呈过度增生状态，当体内雌激素水平波动时，部分子宫内膜即发生脱落出血。由于子宫内膜未能同步脱落，导致出血量多且不易自止。米非司酮能抑制下丘脑LHRH分泌和垂体FSH、LH释放，在卵泡早期可直接抑制卵泡的发育，中期还可直接作用于卵巢颗粒细胞，促进其凋亡，增加闭锁卵泡数，因此导致卵巢残存卵泡的衰退，并抑制子宫内膜发育，造成闭经。

近年来多篇文献报道应用米非司酮 12．5mg，1次/d，3～6个月治疗围绝经期功能失调性子宫出血，具有止血、闭经的良好临床效果［14，15］。也有应用米非司酮10mg，1次/d，6个月成功治疗围绝经期功能失调性子宫出血的报道［16］。延英［17］给予患者米非司酮12．5 mg/d、甲基睾丸酮10 mg/d口服，连服20d后停用10d，再开始新的疗程。结果发现其较单纯应用米非司酮进行治疗的综合效果更为明显，安全性也较高。目前尚缺乏米非司酮治疗围绝经期功能失调性子宫出血的临床应用规范。

5 多囊卵巢综合征(PCOS)

PCOS是生育期妇女常见的生殖内分泌疾病，主要表现为LH和(或)雄激素水平升高，导致患者持续无排卵。米非司酮是一种抗孕激素药物，随着近年来对其药理机制研究的加深，发现对下丘脑－垂体系统有直接和(或)间接的抑制作用，可阻碍LH及雄激素的释放，明显降低LH及雄激素水平，推断其对PCOS有一定治疗价值，但国内外报道较少。研究［18］以LH/FSH比值较高的PCOS患者为研究对象，观察组先应用米非司酮(12．5～25mg/d，1～3个月)，当LH/FSH比值恢复或接近正常时，于月经周期第5天开始服氯米芬50～100mg/d，连用5d，与对照组相比排卵率和成功受孕率均明显增加，这为治疗PCOS开辟了一条新的途径。但米非司酮能否适用于高胰岛素血症和胰岛素抵抗的患者尚需进一步研究。而Priyadarshani［19］给予处于动情周期的小鼠连续应用20mg/kg米非司酮，从而建立了PCOS的动物模型，这似乎与米非司酮可治疗PCOS的观点矛盾，故尚需研究证实。

6 卵巢过度刺激综合征(OHSS)

OHSS是控制超排卵过程中较常见且最严重的并发症，主要的病理生理机制为血管通透性升高、体液外渗而导致的一系列症状和体征，严重者危及生命。孕激素被认为是可以提高血管通透性的一种因子，血小板活化因子(PAF)可能通过调节卵巢和腹膜的孕激素活性参与OHSS的发生。Gómez等［20］研究认为血管内皮生长因子(VEGF)是引起OHSS患者血管通透性增加的主要介质，在OHSS的发病过程中起重要的整体调节作用，提示抗VEGF的治疗可以有效防止OHSS的发生。

米非司酮对于OHSS的治疗作用报道尚少，且仍处于动物实验的基础研究阶段。Ohba等［21］利用米非司酮的抗孕激素作用，于鼠注射hCG 24 h后给予米非司酮，结果显示给予2．5mg/kg、5mg/kg和10mg/kg剂量的米非司酮均可降低卵巢的重量，使卵巢和腹膜的血管通透性减低。蔺莉等［22］通过建立鼠OHSS模型，于鼠注射hCG后24h给予米非司酮5mg，可以降低OHSS模型鼠卵巢PAF的含量，继而使卵巢的重量减轻、腹膜的血管通透性减低，OHSS症状减轻。有研究发现米非司酮能够抑制子宫内膜上皮细胞VEGF mRNA的表达。傅永伦等［23］使用逆转录聚合酶链反应技术发现5mg/kg和10mg/kg的米非司酮能够降低OHSS大鼠卵巢组织VEGF mRNA的表达，这在基因转录水平证明了米非司酮对OHSS模型大鼠的作用。然而，20mg/kg的米非司酮却对OHSS模型大鼠卵巢组织的VEGF mRNA表达没有影响，表明米非司酮具有双向作用，这可能与高浓度的米非司酮有逆转糖皮质激素抑制VEGF分泌的作用有关。但也有相反的研究结果，即5mg/kg的米非司酮并不影响OHSS模型大鼠卵巢组织VEGF mRNA的表达。然而，虽然动物模型提示米非司酮可能防止OHSS的发生，但是关于米非司酮在临床上应用的安全问题值得注意。由于米非司酮具有抗胚胎着床、流产的作用，使其难以应用于所有OHSS患者。但是，随着胚胎冷冻技术的提高，冷冻胚胎移植周期逐渐增多，对于取消新鲜胚胎移植而行胚胎冷冻保存的早发型OHSS患者可能是一种可行的治疗途径。因此，米非司酮具有治疗OHSS的作用而其有效剂量有待进一步研究，目前由于认为米非司酮可对胎儿产生不良影响，故不建议妊娠早期或生化妊娠合并OHSS者使用。

综上所述，米非司酮在妇科领域的应用十分广泛，但在治疗围绝经期功血、PCOS等方面的应用仍处于探索阶段，疗效尚需进一步研究证实。此外，米非司酮对子宫内膜的影响尚不明确［24］，并具有抗糖皮质激素作用，因此建议应用米非司酮3个月以上的患者定期随访，关注抗糖皮质激素作用和肾上腺功能，疗程结束后需常规行血皮质醇测定和肝、肾、甲状腺功能检查，并采用阴道超声检查子宫内膜形态，必要时行诊断性刮宫以提高治疗的安全性，如有异常需继续随访［25］。同时，笔者建议我国的相关临床研究应进一步完善，并尽量避免重复，从而为米非司酮在妇科领域的应用提供更为真实可靠的资料。

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