一种可降解生物活性玻璃的研制

徐梁，严德顺，周喆

上海中山医疗科技发展公司，上海，200032

我国每年因创伤和骨肿瘤等疾病造成的骨缺损、骨延迟愈合、骨不连的病人达数百万，急需大量的骨修复材料，以促进骨骼的再生和修复。目前，临床上常用的骨替代材料有天然骨及其衍生材料(包括自体骨、同种异体骨、异种骨)、人工骨(生物玻璃、生物陶瓷、生物医用无机骨水泥及其与高分子聚合物的复合材料等)。自体骨具有较好的成骨活性，无免疫排斥而广泛应用，但自体骨的获得常需另作切口，而且延长手术时间，使供骨区的强度降低，供区创伤、畸形、疼痛、麻木及感染等，且来源有限，特别对儿童、骨质疏松的老年患者及需要大量植骨者而言，限制了其临床应用.同种异体骨通过冰冻和深低温处理技术可明显降低其免疫排异反应，但其成骨活性降低，同时存在传播疾病的可能，如艾滋病、肝炎、癌症等，而且来源有限，还涉及伦理问题，因此临床应用也有限；异种骨的应用存在免疫排异反应的问题。人工骨则避免了取自体骨给患者带来的痛苦和并发症，同时无免疫排异反应，来源充足，使用方便，还有良好的生物相容性、安全性，无毒副作用，具有生物活性，能与原骨牢固结合，在发挥骨传导作用的基础上，还有骨诱导活性，是临床上修复骨缺损、促进骨愈合的理想材料。

目前，国内外对骨缺损修复材料的研究报道有很多，相关的专利有一些，但还没有国家标准和行业标准，国内也没有企业批量生产的此类产品。现有的研究成果表明，用于骨缺损修复的支架材料主要包括有机高分子生物材料和无机生物材料。其中，高分子材料具有良好的可降解吸收性，但存在一些不足：表面亲水性差、生物相容性和机械强度尚待改进，体内降解过程中易造成局部酸性产物的蓄积。在无机材料中，钙磷陶瓷和生物活性玻璃是目前广泛应用的材料，虽然此类生物材料具有良好的生物相容性和生物活性，但由于其成分中含有较多的SiO2，在人体组织液中均不能完全降解，最终将作为异物残留在生物体内。因此该类生物玻璃的降解性能已成为限制其发展的瓶颈。

1 本研制技术的特点

我们吸收了芬兰的先进技术，通过高温熔融法研制出一种可降解的生物活性玻璃，研究显示此生物活性玻璃不仅表现出良好的生物相容性和生物活性, 且在体外生理模拟液或相应的含磷溶液中，能逐渐被溶解，即具有完全生物降解性能，其降解速率可由生物活性玻璃的成分来控制。实验结果表明，这种生物活性玻璃的降解产物为碳酸羟基磷灰石, 接近于人体骨的无机矿物成分。该可降解的生物活性玻璃在骨组织工程中的作用是提供为组织再生的支架，其活性将引导骨组织不断生长，同时材料本身不断降解，最终在原支架区域内再生出完全有生命的骨组织，实现骨缺损部位的永久修复。而该材料的降解物对细胞无毒害作用，不会引起炎症。

本研制技术的特点是：可将颗粒状的材料熔化后，塑造成不同形状，也可直接采用颗粒与自体血混合成膏状物进行填充，实现骨缺损部位的永久修复；而且本生物活性玻璃能够反复热处理而不结晶，仍具有很好的生物活性。

2 制作工艺

本技术研制的生物活性玻璃，采用了国内市场可采购的原材料以替代进口原材料，使我们的产品不依赖进口原材料，同时降低了成本。由于国内的原材料和进口原材料有区别，以及原材料本身的纯度不同，使得具体的制作工艺参数有较大的变化，在国内外技术的基础上，我们不仅要重新探索新的工艺，还要对具体的制作设备提出相应的要求。具体的工艺过程如下：

(1) 将二氧化硅、磷酸氢钙、碳酸钙以及碳酸钠按一定比例进行混合；

(2) 将所得混合物加热到1250～1650oC并在常压保温3～7小时；

(3) 冷却到室温，保持12小时以上以得到固态玻璃；(4) 将所得的固态玻璃粉碎成块；

(5) 再次加热到1250～1650oC，并在常压保温3～7小时以得到软化的生物活性玻璃组合物；

(6) 将所得的生物活性玻璃组合物模塑成所需的形状并冷却到室温。

(7) 如果需要颗粒状的生物活性玻璃，只需将块状通过专用粉碎机粉碎，再用球磨机研磨。所得到的颗粒用筛分仪筛分，得到所需的颗粒状生物活性玻璃。

整个的研制过程，我们发现要研制出合格的产品，主要有三个因素：株材料的配比、加热温度的时间，针对这三个要素，我们制定了试制的方案，最终得以了合格的产品。

3 生物性能

本技术研制的生物活性玻璃由二氧化硅、氧化钠、氧化钙以及五氧化二磷组成，其中二氧化硅约占50%。该类玻璃不仅具有良好的生物相容性和生物活性，还具有完全生物降解特性，且其降解速率可由生物活性玻璃的成分加以控制。

根据国家标准GB/T16886.1-2011《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》，对生物活性玻璃进行生物相容性试验，如无菌和无热源、细胞毒性、致敏、皮肤刺激、全身毒性(急性)、亚慢性毒性(亚急性毒性)、遗传毒性与植入反应等。

4 降解和活性检测

通常，生物活性玻璃的降解和活性评价方法是将材料置于37oC的生理模拟体液(SBF)中，浸泡0、6、27、48、73、124、171、248和336h，通过紫外-可见比色分析法(UV-VIS colorimetric analysis_测量SBF中磷、钙的沉积量以及硅离子的释放量，来指示可降解性和活性。

本技术调配的生理模拟体液(SBF)主要由Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Cl-、HCO3-、HPO42、SO42组成，所研制的生物活性玻璃在该SBF中浸泡，测量到得磷、钙的沉积量以及硅离子的释放量，显示了良好的可降解性和活性。

5 临床的应用范围

通过高温熔融法所得到的生物活性玻璃, 对其体外生物降解性和生物活性的研究显示,具有活性和完全降解的特性，且其降解产物为碳酸羟基磷灰石或含有可溶性硅胶的碳酸羟基磷灰石, 接近于人体骨的无机矿物成分。可用于骨缺损的填充及修复，具有良好的促进骨愈合性能，它可以单独使用，也可与自体骨或异体骨混合使用。其适应症包括：各种骨折手术时的修复；骨囊肿、骨纤维结构不良的修复；各种骨无菌性坏死及骨肿瘤刮除后的骨缺损部位，关节置换术的骨量损失，包括假体周围骨材料的缺损、囊性变、假体下沉及无菌性松动、髋、股骨、胫骨处的骨缺损；脊柱固定与融合时的骨缺损，及骨延迟愈合及骨不连等的修复。

生物活性玻璃可以单独使用或与自体骨或异体骨混合使用。使用时用无菌生理盐水或自体血混合成膏状物进行填充，也可直接倒入骨缺损部位。为了取得更好的疗效，生物活性玻璃充填骨缺损时，应尽可能地与骨接触，当有血液或血管渗透到生物活性玻璃时，有利于加速骨的再生。

6 实用意义

随着我国人口老龄化的加剧，以及民众生活水平的提高，患者也希望有较好的生活质量，因此对生物医学材料及其制品的需求逐年增加。近10年来，骨修复及骨替代材料的市场份额也一直保持较快增长的趋势。因此，本公司在国外先进的工艺技术的基础上，应用国产原料生产出可降解生物活性玻璃，作为骨修复材料，以相对于国外同类产品较低的价格，在手术过程可减少创伤面，减少输血量，这些都直接降低了治疗费用，此外，我们以颗粒状的产品和板材的产品供临床使用，也方便应用，有较大的推广价值，使这类手术能在农村和社区医院进行。为缓解目前的看病贵作出贡献。