代谢综合征患者剩留血管风险研究进展

左培媛，杨群芳，雷映红，陈星霖，刘承云

(华中科技大学同济医学院附属协和医院，武汉430022)

代谢综合征(MS)是以糖代谢异常(糖尿病或糖调节受损)、高血压、血脂异常、中心性肥胖等多种主要疾病或危险因素在个体聚集为特征的一组临床症候群［1］。随着生活水平提高和人口老龄化，MS世界范围内的患病率逐年增加。2010年Mottillo的一项荟萃分析显示代谢综合征患者心脑血管疾病发病和死亡的风险均明显高于无代谢综合征人群［2］。当前防治心脑血管疾病的标准治疗强调多因素干预使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血压、血糖达到推荐目标［3-4］。然而，尽管我们努力使 LDL-C、血压、血糖达标以预防代谢综合征患者发生心血管事件，但MS患者大血管事件(包括心肌梗死和卒中)和微血管并发症(视网膜、肾脏和外周神经病变)仍然持续存在，将之称为剩留血管风险，其中以致动脉粥样硬化血脂异常与剩留血管风险关系最为密切。

1 致动脉粥样硬化血脂异常与剩留血管风险

MS患者血脂异常的主要特点是致动脉粥样硬化性的脂质三联征［5］，即小而致密低密度脂蛋白胆固醇(sLDL)和三酰甘油(TG)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低，常合并载脂蛋白 B(apoB)水平升高及非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)升高［6］。大量研究已证实强化降低LDL-C水平能使MS患者受益，但即使每天给予阿托伐他汀80 mg，严格控制 LDL-C 均值达 1.99 mmol/L，5年内仍然有50%～60%患者发生心血管疾病(CVD)事件［7］。因此为降低剩留风险，MS患者致动脉粥样硬化血脂异常的各项指标均应予以重视。

1.1 TG、HDL-C与剩留血管风险 高TG血症是MS患者最常见的血脂异常，这是由于MS患者常伴有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗使脂肪细胞释放过多的游离脂肪酸进入血液，使TG的合成和储存增加所致。高TG血症的同时常常伴有低HDL-C，这与胆固醇酯转运蛋白促进胆固醇酯从富含TG的脂蛋白向HDL转运有关。临床研究中，高TG和低HDL-C都被证明是独立于LDL-C水平的CVD预测因子［8］。

PROVE IT-TIMI 22 Trial研究［9］显示，在接受他汀治疗的过程中，低水平TG减少CHD风险的作用独立于LDL-C水平。统计学处理调整LDL-C及其他影响因素，TG每减少0.11 mmol/L，复合终点事件(死亡，心肌梗死以及急性冠脉综合征)发生率减小1.6%(P＜0.01)。除了以上大血管剩留风险，在引起微血管病变的剩留风险方面，高TG和富含TG的低密度脂蛋白(VLDL)与蛋白尿的进展相关，高TG与2型糖尿病患者的微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发生独立相关［10］。高TG被认为是增生性糖尿病视网膜病变的危险因子，且视网膜病变严重程度与TG正相关与HDL-C负相关［11］。

单独就HDL-C而言，有整合分析研究显示，患者在接受他汀治疗时HDL-C水平升高与冠状动脉粥样硬化发生率减少有相关性［12］。随后，一项TNT研究［13］分析发现，在消除其他危险因素时(包括基线LDL-C)，HDL-C水平是主要心血管事件有意义的预测因素(HR:0.75，95%CI:0.60－0.95，P=0.04)。并进一步证实即使强化治疗达到低水平LDL-C(＜1.81 mmol/L)，低 HDL-C 水平组的主要心血管事件5年发生率仍比高HDL-C组患者高(P=0.03)。然而也有来自于临床大样本实验的不同声音，一项于2010年发表的JUPITER相关分析结果显示［14］，对分别给予每天20 mg罗苏伐他汀和安慰剂的心血管高危人群，给予安慰剂组的HDL-C基线水平和治疗水平均与心血管风险负相关(P=0.039、P=0.047)。而给予罗苏伐他汀组的 HDL-C基线水平和治疗水平均与心血管风险无相关性(P=0.82、P=0.97，)。这项实验的纳入标准是:LDL-C＜3.37 mmol/L、hsCRP≥2 mg/L 并排除糖尿病和既往有心血管疾病史的心血管疾病高风险人群，与前文［13］中二级预防人群的纳入标准不同，而且除了HDL-C浓度之外HDL颗粒数目也可以代表HDL的作用，因此，当强化治疗控制LDL-C处于低水平时，HDL-C与CHD风险的关系还有待于统一纳入标准以及检测指标更全面的循证医学证据证实，但从以上所有实验结果中可以肯定的是HDL-C是心血管事件强有力的负性预测因子。

1.2 低密度脂蛋白颗粒数目(LDL-P)与剩留血管风险 长期以来，LDL-C指标被广泛证实可以作为标准临床治疗目标，然而当LDL-C相同时，低密度脂蛋白颗粒(LDL-P)数目的差异却不能被发现。我们知道LDL-P的核心由胆固醇和三酰甘油组成，周围主要由apoB作为载脂蛋白的磷脂包围。而LDLC是指LDL-P中包含的胆固醇。LDL-P中心的胆固醇和三酰甘油是根据个体生活方式及脂质代谢或治疗而改变的，相同的LDL-P不代表LDL-C相同，反之亦然。

Framingham心脏研究［15］发现MS患者随着代谢异常项目的增多，sLDL增多，大而疏松的LDL减少，继而LDL-P增加，apoB增加，但LDL-C几乎不受影响。这是由于sLDL比大颗粒LDL的胆固醇含量少，且MS患者sLDL增加与大颗粒LDL减少不成比例所致。此项研究还指出虽然sLDL对诊断MS较为敏感和特异，但其数目多少对CVD发病率并无明显影响。多项试验证明LDL-P比传统的LDL-C更能有效预测心血管疾病风险。有学者发现LDL颗粒数目与CVD发生率的关联性是LDL-C的两倍［16］。2009年一项随机双盲的前瞻性研究［17］发现MS患者经他汀诱导治疗后LDL-C的下降程度不与LDL颗粒下降程度平行(P=0.07)，这似乎在提示我们当MS患者的LDL-C在同一水平时，LDL-P应作为剩留风险考虑因素。

1.3 apoB、non-HDL-C与剩留血管风险 在MS患者中，LDL-C往往是正常或仅轻度升高，而apoB和non-HDL-C升高显著［6］。apoB含量可以基本代表致动脉粥样硬化血脂颗粒总量(VLDL、IDL、LDL)，每个 VLDL、IDL、LDL颗粒均含有一分子 apoB。Non-HDL-C是间接通过TC减去HDL-C所得的数值。因此与LDL-C相比，non-HDL-C可以代表所有致动脉粥样硬化脂蛋白，包括LDL-C、VLDL-C、IDL-C和乳糜微粒。从以上定义我们不难发现non-HDL-C与apoB紧密相关，且多项试验［18］也证实两者均可以作为比LDL-C更精确的CV风险预测因子。与apoB相比，non-HDL-C的优势在于更容易检测。不仅如此，更有实验提出在药物进行脂质干预研究中，non-HDL-C减少水平与CHD风险成等比例减少，且non-HDL-C预测CHD风险的效力是LDL-C的两倍［19-20］。因此，apoB、non-HDL-C 均应被作为血管剩留风险的参考指标。

2 剩留血管风险的药物治疗探索

MS患者致动脉粥样硬化血脂异常是导致心血管剩留风险的重要因素，他汀类是当前防治高TC血症和动脉粥样硬化疾病非常重要的药物，但以他汀类药物为主的调脂治疗并不能完全消除LDL-C外其余脂质谱的异常。因此贝特类药物、烟酸类药物以及贝特或烟酸联合他汀治疗措施备受关注。

2.1 贝特类药物治疗 贝特类药物在许多大型临床试验中被证明有1.5% ～7.4%不等的升高HDL-C作用［21］。一篇荟萃分析［22］显示菲诺贝特能使血浆TG平低36%，LDL-C平均降低8%，HDL-C水平平均升高10%。因为贝特类药物同时有降低HDL-C和升高TG这两项MS指标的作用，且有研究发现非诺贝特还具有降低血清炎症因子的作用［23］，提示贝特类药物可能对于防治MS患者CVD风险有较佳效果。2008年，针对FIELD研究人群的CVD风险与代谢综合征组分的预设分析发现，存在MS或具有MS某一组分的人群，CVD发生风险较无MS人群高3%(P＜0.01)，存在致动脉粥样硬化血脂谱人群的CVD事件发生率最高，而非诺贝特治疗减少了这些患者27%的心血管事件。有明确糖尿病性血脂异常谱的患者，非诺贝特治疗5年即可使23例患者避免一次心血管事件的发生。微血管剩留风险也可以被非诺贝特减少，在FIELD研究平均5年的随访中，非诺贝特治疗可减少和微血管疾病相关的截肢风险47%(P=0.025)，降低因糖尿病视网膜病变接受激光治疗风险 79%(P=0.004)［24］。

在与他汀类药物联合治疗效果上，2007年公布的中国成年人血脂防治指南［25］认为他汀和贝特联合使用适用于有致动脉粥样硬化血脂异常的治疗，尤其在MS或糖尿病伴有血脂异常患者。2010年揭晓的ACCORD研究［26］结果显示，虽然对于已经接受他汀类药物治疗的2型糖尿病患者，不加选择地常规加用非诺贝特不能降低其心血管终点事件发生率，然而对于其中的致动脉粥样硬化血脂异常亚组，非诺贝特联合他汀药物治疗组较之单用他汀药物组主要心血管事件相对风险降低达31%，绝对风险下降4.9%(P=0.06)。ACCORD研究同时也证明了他汀类和非诺贝特联合使用并没有显著增加肌纤维溶解、静脉血栓或胰腺炎的风险。

2.2 烟酸类药物治疗 现有的调脂药物中烟酸类药物升高HDL-C的幅度最大，可以提高HDL-C水平15% ～35%，降低TG水平20% ～50%，烟酸还有独特的降低脂蛋白(a)的作用［27］。从现有资料看来与贝特类药物相比，烟酸在升高HDL-C、降低 LP(a)、TC/HDL-C和纤维蛋白原方面效果较好。在与他汀类药物联合用药的研究方面，HATS［28］研究发现这两种药物联合应用可进一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建术的比例。近几年多项实验显示了联合使用他汀和烟酸类药物可以减少动脉粥样硬化风险。研究［28］显示，安慰剂组平均冠状动脉狭窄进展3.9%，而烟酸加辛伐他汀治疗组消退 0.4%，临床事件相对减少 60%。2009年ARBITER6［29］研究结果显示，对于已长期接受他汀类药物治疗LDL-C已达标(＜2.6 mmol/L)的冠心病患者，加用烟酸缓释片2000mg/d，治疗14月后，颈动脉内中膜厚度减少0.0142 mm，烟酸组临床事件发生率也较低，统计学为临界指标。但该项试验提早终止，药物疗效估计不一定准确，且所采用的经动脉内中膜厚度作为冠心病的替代终点指标尚存较大争议。2011年终止的备受关注的大型AIM-HIGH研究［30］共纳入3414例HDL-C水平低的稳定型冠心病患者，给予辛伐他汀40～80 mg/d，将LDL-C维持在 1.03～2.07 mmol/L，患者随机加用 1500～2000 mg/d缓释型烟酸或安慰剂，以明确辛伐他汀/烟酸联合治疗方案对心血管事件风险的降低作用是否强于辛伐他汀单药治疗。结果显示，随访2年时的HDL胆固醇较基线时的0.91 mmol/L升高了25%，三酰甘油降低29%，LDL胆固醇较基线时的1.91 mmol/L降低12%。平均随访3年后，烟酸组与对照组的主要终点事件发生率基本相同(16.4%、16.2%)，该研究由于这一无效结果而提前终止。可见烟酸对血脂确有改善作用，但临床上仍然缺乏足够的证据支持烟酸类药物的大规模使用以及HDL-C目标水平的临床指南。我们期待设计合理的HPS2-THRIVE研究能为临床医生提供缓释型烟酸制剂疗效与安全性的客观且可信的证据，这一国际大型临床研究预期入组2.5万例高危心脏病和脑卒中患者，接受基线辛伐他汀(40 mg)或依折麦布/辛伐他汀(10/40 mg)后入组，随机给予缓释型烟酸(2 g)/拉罗匹仑缓释片或安慰剂，至少随访4年，这一实验的中期结果将于2012年末公布。

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