出血性转化的临床进展

孙祎菲 (吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

出血性转化的临床进展

孙祎菲 (吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

急性脑出血;出血性转化;梗死区脑血管分布

出血性转化(HT)是指在急性脑梗死后梗死区或梗死血管分布区出现的出血，是脑梗死的一种特殊形式及自然转归过程之一。近年大量临床试验证实抗凝及溶栓提高了HT发生率，但是部分脑梗死患者在其自然病程中也会出现HT。

1 HT的定义

1951年，Fisher和Adams首先提出HT的概念。根据梗死灶的病理改变，按梗死灶内有无红细胞将梗死灶分为贫血性脑梗死(anemic infarcts)和出血性脑梗死(HI)两大类。HT广义的定义为新近脑梗死后在颅腔内有出血，出血既可在梗死灶内，也可以在梗死灶的远隔部分，这种梗死灶远隔部位的出血(蛛网膜下腔出血、硬膜下腔血肿和脑实质血肿等)限指药物性(尤指溶栓或抗凝药物)或器械取栓后的HT。HT传统的狭义的定义即为HI。动脉性梗死和静脉性梗死都有HT，静脉性梗死的HT更常见(HT见于30% ～40%静脉性梗死患者)。盛文利等〔1〕根据临床研究提出自发性HT多见于心源性脑栓死。

2 发病机制

目前认为出HT的发生机制如下：(1)闭塞血管再通。脑血管被栓塞后栓子碎裂、溶解或因远端的血管麻痹后扩张使栓子随血流移向血管远端，此时远端的血管由于已发生缺血性坏死，在血压的作用下破裂出血而形成HT。这一机制已被动物实验和连续的放射线检查所支持和证实。(2)侧支循环开放，特别是大面积脑梗死后，由于脑水肿使脑梗死周围组织毛细血管受压而发生缺血坏死和内皮损害。病程第2周脑水肿消退，侧支循环开放，易发生坏死的毛细血管破裂引起梗死周围点状和片状出血。梗死后脑水肿越重，占位效应越明显，越容易发生HI，且一旦发生HI出血量亦越大。一般认为，梗死后第2周是侧支循环建立的时间窗，因此，发病后2 w内应慎用脑血管扩张药。

近年来，随着研究的进一步深入，人们开始从分子生物学角度探讨HT的发生机制，认为HT的发生机制与以下几种因素有关。(1)血脑屏障和细胞外机制。血脑屏障为最内层血管内皮细胞，靠紧密连接联系，可调节物质的转运。细胞外基质成分的降解可导致大分子物质及血液细胞成分进入脑组织，细胞水肿、死亡和丧失生存力，是导致HT的重要原因。(2)氧化应激反应，自由基介导的再灌注损伤缺血再灌注后，脑组织局部产生大量活性氧，对富含脂质的内皮细胞膜产生破坏作用，从而造成局部微循环通透性增加甚至破坏。(3)炎症反应和炎症递质：急性炎症在再灌注引起的继发性损伤中起着关键作用。(4)基质金属蛋白酶：其主要功能是降解和重塑细胞外基质，维持细胞外基质的动态平衡。

3 危险因素，病理，分型

3.1 危险因素

HT的危险因素：(1)早期应用溶栓、抗凝药及扩容、扩血管药不当等。3 h内的重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)的溶栓治疗可改善脑梗死的症状，然而推迟治疗，可增加HT的风险，并造成脑组织的损害。Garcia-Yebenes等〔2〕研究鼠模型，20 min接受rt-PA治疗组其灌注有效率为62.5%，降低梗死面积，有少量的HT。然而，3 h接受rt-PA治疗组其灌注有效率为47.1%，并没有降低梗死面积，反而增加了脑水肿和HT。Pfeilschifter等〔3〕研究长期华法林治疗的鼠模型，也得到了类似的结论，立即进行再灌注治疗的华法林组比21 h后再灌注的华法林组能更少发展为HI。(2)皮质梗死较皮质下梗死更容易并发HI。皮质梗死多为较大动脉闭塞，梗死、水肿范围较大，使周围组织毛细血管受压、缺血、发生坏死，当水肿消退后侧支循环开放而发生HI。而皮质下梗死常累及动脉的末梢供血区，侧支循环通常不充分，为小范围腔隙性梗死，水肿范围较小。(3)血糖升高：有报道，脑梗死时血糖增高可使梗死面积扩大25倍，出血机会增加5倍。

张变明等〔4〕研究证实HI与年龄、性别、高血压、高血脂关系不大，而与高血糖(＞11.1 mmol/L)、脑梗死类型、脑梗死面积、脑梗死部位以及抗血栓治疗密切相关。Ko等〔5〕研究792个有缺血性中风的患者，其中有8.8%发展为HT，危险因素有平均血压、年龄、卒中的严重程度、糖尿病、梗死类型、溶栓、总胆固醇。分析溶栓和变化参数之间的相互作用显示血压的变化对于HT发展的作用不同。D'Amelio等〔6〕研究总胆固醇水平与HT的关系，越低的总胆固醇(OR=2.8，95%可信区间为1.0 ～8.9，P=0.05)与 LDLC(OR=5.0，95%可信区间为1.2 ～20.1，P=0.002)水平，有更高的 HT 的风险。Sakamoto等〔7〕研究急性脑梗死中的HT，经过多元Logistic回归分析法得出梗死灶直径＞2.7 cm并且体积＞4.5 cm3是HT的独立危险因素。HI的发生率与梗死面积呈同向相关关系，梗死范围越大，梗死后出血的风险就越大。

目前关于HT预测指标的研究较多，包括钙结合蛋白(CaBP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、纤维连接蛋白(FN)等。HT与MMP-9参与血脑屏障破坏、增加血管通透性密切相关。袁文肖等〔8〕经过多因素Logis-tic逐步回归分析显示，血浆胶质纤维酸性蛋白水平及房颤为HT的危险因素(P=0.005，P=0.017)。有许多学者认为急性脑梗死患者发病72 h内血浆胶质纤维酸性蛋白水平高于2 856.90 ng/L，对于非溶栓性HT的发生具有预测意义，可作为预测非溶栓性HT的标志物之一。Choi等〔9〕研究指出随着血清铁蛋白的增高，可依次发生HI，PH(parenchymal hematoma)，sHT(symptomatic HT);血清铁蛋白可预测急性缺血性卒中的HT，经过修正的复杂及多变量分析得出高血清铁蛋白是HT的独立预测因子(P＜0.001)。血清铁蛋白＞171.8 ng/ml与sHT有关。

3.2 病理

李妍等〔10〕观察经CT/MRI证实为HI犬脑组织的苏木素-伊红(HE)染色后的显微镜下特点，镜下观：梗死灶坏死，无正常细胞结构，灶内见小动脉出血、小静脉扩张;皮质梗死区见多个以毛细血管为中心，周围有数圈红细胞的环形出血，伴有毛细血管数量增多、管壁增厚，部分毛细血管成枝芽状、圆形或囊状生长，周围可见大量红细胞漏出;在HI灶内、灶周有大量炎症细胞浸润，以中性粒细胞居多;局部动脉内见血栓形成。对照侧脑组织：镜下观神经元、神经胶质细胞、神经均着色良好，结构排列正常，毛细血管内可见到红细胞。初步认为皮质梗死后发生出血，一方面由于缺血导致脑组织损伤，同时皮质毛细血管内皮细胞也受累、通透性增加;另一方面由于皮质易形成新的血管，但新生血管壁发育不全而引起出血。另外，部分HI面积较大累及脑深部白质，可能与闭塞血管再通发生渗血及出血有关，在出血梗死灶周围可见大量的炎症细胞浸润，炎症反应参与了神经功能损害。

3.3 影像学分型及相关临床意义

HT的CT表现为在原梗死区内出现CT值与原发性脑出血相似的高密度影;或在原缺血的低密度区内出现散在点状、条索状或斑片状混杂的稍高密度影，其CT值较原发性脑出血低。MRI检查距出血时间不同，影像上有不同表现，急性期表现为T1加权像呈高信号，T2加权像呈低信号;亚急性期T1和T2加权像均呈高信号;慢性期T1和T2加权像均呈低信号。

HT的影像分型，目前多推荐使用欧洲急性卒中研究Ⅰ(ECASS)的CT诊断和分型方法，即将HT分为(指无占位效应的出血)和脑实质血肿(PH，指有占位效应的出血)，并细分如下：(1)HI 1：小点状出血。(2)HI 2：多个融合的点状出血。(3)PH 1：≤30%的梗死灶大小并有轻微占位效应的出血。(4)PH 2：＞30%的梗死灶大小并有明显占位效应的出血或远离梗死灶的出血。PH 2可使早期神经功能缺损恶化、3个月病死率增高、残疾率也增高;而HI 1、HI 2、PH 1对上述情况均无影响。说明脑梗死后只有大血肿影响临床预后。需注意的是，当CT检查发现脑内不止一处的出血灶时，按出血最严重的病灶分型;但该分型未包括远隔出血。由于该影像诊断分型出自rt-PA溶栓临床试验对HT的诊断，对其他药物性(如抗凝和抗血小板)及自发性HT的临床应用价值尚无系统研究资料。

4 临床表现、临床转归及预后

4.1 临床特点

(1)出血发生时间从几天～几周。有资料报告出血发生在1 w内46%，1～2 w内38%，2～3 w内15%，3～14 d最多。(2)除脑梗死本身症状体征外，出血后症状体征是

否加重取决于继发出血的时间、病灶的大小、出血程度、是否应用抗凝、溶栓、扩容、扩血管等治疗，梗死后第1周内继发出血者常使症状加重。(3)HT发生率较高。因此对于脑梗死病人，特别是大面积脑梗死病人定期复查CT，对于观察病情的演变和指导治疗都是十分必要的。脑栓塞易导致HI，在心源性脑梗死中，冠心病高于风湿性心脏病，与冠心病的发病率明显高于风湿性心脏病有关。

4.2 HI的预后

主要取决于患者年龄、梗死部位、范围、并发症与合并疾病等因素。只要不发生梗死大量出血，多数梗死后的出血对预后无明显影响。无临床症状的HT并不会急剧恶化，然而远期预后不容忽视。Park等〔11〕(量本数为1 412例，其中100例为无症状性HT)报道显示无症状HT的患者更易患心肌梗死，接受溶栓治疗、肝素等抗凝治疗的患者，有更高的美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS);在3个月后其改良Rankin量表数值增加，量表粗略及校正比率分别为2.94(95%可信区间为2.05～4.24)和1.90(1.27～2.82)。此研究显示无症状HT的急性缺血性脑卒中患者与无HT的急性缺血性脑卒中相比，NIHSS及改良Rankin量表显示均有更差的预后。

5 治疗方法

尽管HI的病理基础是梗死，治疗上不宜单纯按脑出血或脑梗死处理，也不宜中性治疗，应分型分治，个体化治疗。根据影像学资料进行分型，对水肿型患者停用溶栓、抗凝、扩血管和扩容药，以免进一步加重出血和水肿扩大导致临床恶化，应用甘露醇等脱水剂降低颅内压，减轻脑水肿。对小梗死非水肿型，则停用溶栓药，继续应用抗凝药及扩血管、扩容药，因小梗死无占位效应、脑水肿不明显可不用脱水治疗。应注意以下几点：(1)立即停用或调整溶栓、抗凝、扩血管药，以免出血加重。(2)对出血量多、梗死面积大、占位效应明显者，应该积极消除脑水肿、降低颅内压。(3)适当应用止血药。(4)应用神经保护药及对原发病的治疗。(5)HI的出血灶吸收很慢，平均完全吸收约3个月，可能与其周围组织血液循环差有关。HI的治疗关键在于急性期2～3 w，用20%甘露醇或人血浆白蛋白脱水促进由于缺血而产生的脑内自由基的清除，抑制病灶周围水肿，防止脑疝发生，加用抗生素防治肺内感染或褥疮，大量出血者仍需手术治疗，但预后不良。

1 盛文利，黄如训.重视脑梗死的出血性转化〔J〕.中国神经精神疾病杂志，2012;38(2)：126-8.

2 Garcia-Yebenes I，Sobrado M，Zarruk JG，et al.A mouse model of hemorrhagic transformation by delayed tissue plasminogen activator administration after in situ thromboembolic stroke〔J〕.Stroke，2011;42(1)：196-203.

3 Pfeilschifter W，Spitzer D，Czech-Zechmeister S，et al.Increased risk of hemorrhagic transformation in ischemic stroke occurring during warfarin anticoagulation：an experimental study in mice〔J〕.Stroke，2011;42(4)：1116-21.

4 张变明，邵宏元.出血性脑梗死的常见危险因素分析〔J〕.中国药物与临床，2010;10(6)：696-7.

5 Ko Y，Park JH，Yang MH，et al.The significance of blood pressure variability for the development of hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke〔J〕.Stroke，2010;41(11)：2512-8.

6 D'Amelio M，Terruso V，Famoso G，et al.Cholesterol levels and risk of hemorrhagic transformation after acute ischemic stroke〔J〕.Cerebrovasc Dis，2011;32(3)：234-8.

7 Sakamoto Y，Kimura K，Iguchi Y，et al.Hemorrhagic transformation in acute cerebellar infarction〔J〕.Cerebrovasc Dis，2011;32(4)：327-33.

8 袁文肖，安中平.胶质纤维蛋白与非溶栓性出血转化关系的研究〔J〕.中国现代神经疾病杂志，2011;11(6)：627-32.

9 Choi KH，Park MS，Kim JT，et al.The serum ferritin level is an important predictor of hemorrhagic transformation in acute ischaemic stroke〔J〕.Eur J Neurol，2012;19(4)：507-7.

10 李 妍.出血性脑梗死的病理改变〔D〕.哈尔滨医科大学神经医学，2010.

11 Park JH，Ko Y. Is asymptomatic hemorrhagictransformationreallyinnocuous〔J〕?Neurology，2011;78(6)：421-6.

R743

A

1005-9202(2012)23-5362-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.23.143

孙祎菲(1986-)，女，在读硕士，主要从事脑血管病临床研究。

〔2012-04-06收稿 2012-06-12修回〕

(编辑 袁左鸣)