溶剂与非溶剂包衣技术在中药微丸中的应用Δ

张贺，罗永煌（西南大学药学院，重庆400715）

中药微丸是以中药材、中药复方的提取物或中药材粉末为原料加工制成的粒径＜2.5 mm的小丸。中药微丸按原料特性可以分为中药有效成分微丸、中药有效部位微丸、中药浸膏微丸和中药材粉末微丸等[1，2]。由于中药浸膏或中药材粉末所制备的微丸，一般具有较强的吸湿性，通常采用薄膜包衣技术以改善其微丸的吸湿问题。对于一些有不良气味或含有挥发油的中药微丸，也可以通过薄膜包衣来掩盖气味或减少挥发油的损失。

薄膜包衣最初是以有机溶剂作为包衣材料的溶媒，但存在生产操作安全隐患和溶剂残留等问题。20世纪80年代推出的水性包衣克服了有机溶剂包衣的缺点。水性包衣是用水替代有机溶剂作为包衣材料的溶媒进行薄膜包衣的技术。水性包衣已成为现代包衣技术的主流，但仍存在干燥时间相对较长以及对某些温度和湿度敏感的药物不适用等问题。一般可将有机溶剂包衣和水性包衣统称为溶剂包衣。非溶剂包衣技术与溶剂包衣相比具有避免使用有机溶剂、包衣时间短、可应用于水不稳定性药物等优点，该包衣技术已开始由理论走向实践。

1 溶剂包衣技术及其在中药微丸中的应用

1.1 有机溶剂包衣

有机溶剂包衣，是用有机溶剂溶解包衣材料再进行微丸包衣的技术。在有机溶剂包衣过程中，溶剂系统对成膜聚合物能否在包衣底物表面很好地黏附，并形成一层完美的衣膜至关重要。因此选择合适的溶剂系统对于有机溶剂包衣显得非常关键。所选用的有机溶剂应能使聚合物分散成均匀的分子形式，并且所形成的包衣液的黏度不应太大。有机溶剂可分为3种，即活性溶剂、助溶剂和稀释剂。有机溶剂的选择可根据以下原则进行：（1）根据经验；（2）依照“相似相溶”原则；（3）根据溶解度参数定量计算；（4）根据分子间作用力定性评估[3]。有机溶剂包衣虽然存在很多问题，但对水敏感或易水解药物的包衣仍不可避免地要使用有机溶剂，因此该包衣技术目前在中药微丸的包衣中仍有使用。

王宝华等[4]制备了氧化苦参碱膜控型缓释包衣微丸，以挤出滚圆法制备速释丸芯，用包衣锅法进行包衣，优选出的包衣处方为5%乙基纤维素（EC）的乙醇溶液、增塑剂邻苯二甲酸二乙酯（DEP）用量为20%、致孔剂聚维酮（PVP）K30用量为2%，包衣增重10%，该微丸能实现氧化苦参碱在12 h内缓慢释放的效果。陈丽华等[5]用流化床包衣法制备了芍药总苷缓释微丸，其包衣液的制备方法为称取包衣材料丙烯酸树脂-RS100溶解于部分乙醇中，加入热的聚乙二醇（PEG）4000溶液，搅匀；将滑石粉加入剩余乙醇中，超声匀化5 min，然后将此混悬液倒入丙烯酸树脂-RS100溶液中，搅匀，即得。体外释放度测定结果表明，当包衣聚合物增重6%时，药物具有明显的缓释效果。

1.2 水性包衣

水性包衣是以水为包衣材料的溶媒而进行的薄膜包衣技术。水性包衣可以解决有机溶剂包衣带来的一系列问题。水性包衣材料的应用形式主要有水溶液、水混悬液和水分散体3种类型[6]，目前发展较快的是水分散体包衣技术。水性包衣以其优点可以代替有机溶剂包衣[7，8]，已成为现代包衣技术的主流。

1.2.1 水溶液包衣 水溶性聚合物构成的溶液体系，要求薄膜包衣材料在水中充分溶解并形成均匀的溶液。其成膜机制较为简单，主要是通过聚合物分子链脱溶剂化、交联堆积排列成膜。易溶于水的高分子材料有：羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）等。

1.2.2 水混悬液包衣 对于水不溶性的高分子材料可制备成水混悬液，目前已有市售的可用于片剂或丸剂包衣的高分子材料混悬液，如EC混悬包衣液等。许英爱[9]在制备山楂总黄酮缓释微丸时，用丙烯酸树脂-RS30D、丙烯酸树脂-RL30D、枸橼酸三乙酯、滑石粉和水制成了混悬包衣液，用流化床底喷方法包衣，该微丸中的山楂总黄酮能在12 h内缓慢释放。

1.2.3 水分散体包衣 聚合物水分散体是一种以高分子聚合物为分散相，以水为分散介质的复杂体系，该体系是热力学和动力学相对平衡的体系。水分散体的包衣液组成通常包括聚合物、溶剂（水）、表面活性剂、增塑剂、固体附加剂等。水分散体包衣膜的形成过程包括3个步骤：水的蒸发、胶乳粒子的聚集、在相邻粒子中聚合物链间的扩散。增塑剂在成膜过程中发挥着重要作用[10]。Siepmann F等[11]对膜稳定性作了研究，认为包衣处方中加入海藻酸丙二醇，可增加包衣膜的稳定性。目前水分散体包衣液的制备方法主要有：乳液-溶剂蒸发法、相转变法、乳液聚合法、溶剂变换法与盐析法等[12]。杨燕等[13]介绍了几种新型水分散体聚合物，如聚醋酸乙烯酯-SR30D、丙烯酸树脂-FS30D、硅酮弹性体等，并对现有聚合物水分散体的混合应用作了介绍。

刘清飞等[14]制备银杏总内酯（主含银杏内酯A、B、C）缓释微丸，用EC的水分散体对微丸进行流化床包衣，经过隔离层、控释膜层、保护层3层包衣后，60℃烘箱中热处理48 h，以促进衣膜愈合，结果银杏内酯B和总内酯在0～5 h符合一级释药方程，在7～18 h符合零级释药方程。宋磊等[15]采用EC水分散体制备苦参碱缓释微丸，EC作为包衣材料，采用微型流化床进行包衣，包衣后60℃处理12 h，使膜完全愈合，而未经热处理的包衣微丸控释膜没有愈合完全，导致药物的释放明显快于热处理过的包衣微丸。

2 溶剂包衣在中药缓控释微丸上的应用

对中药微丸进行包衣，除了可以掩盖药物不良气味、减少挥发油损失和防潮[16]外，更多的是用来控制药物在体内的释放速度、释放时间和释放部位等。薄膜包衣的缓、控释微丸已成为国际上迅速发展的一种新剂型，是目前缓、控释制剂研究的热点之一[17]。

2.1 胃内漂浮型微丸

胃内漂浮是一种使药物漂浮于胃液之上并延长药物在胃内滞留时间的给药系统。由药物和一种或多种亲水性凝胶骨架材料及附加剂制成的胃内漂浮型微丸能够延长药物在胃内的滞留时间，减小胃蠕动和排空的个体差异对药物吸收的影响，提高药物的生物利用度，尤其适用于主要在胃和小肠上段吸收、特异性地在胃内发挥作用及在肠液中不稳定的药物。体系漂浮和药物释放是该技术的两个关键因素。体系漂浮可通过两个途径来实现：一是制剂处方中选用具疏水性且相对密度较小的辅料，如单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、硬脂酸、蜂蜡等；二是使用发泡剂，如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁等，发泡剂与酸性胃液发生反应，产生CO2，使制剂体系密度减小，实现其在胃液表面的漂浮[18，19]。药物缓慢释放是通过亲水性凝胶遇水膨胀后，凝胶骨架缓慢溶蚀来实现的。

钱颖等[20]制备了葛根素胃内漂浮型缓释微丸，采用振动喷嘴装置先制备出葛根素海藻酸钙微丸，将微丸转移至壳聚糖醋酸溶液中，继续搅拌约30 min，取出微丸后用去离子水充分洗涤，再于40℃干燥8 h。处方中的硬脂酸镁相对密度小且具有疏水性的特点可以使微丸在胃液中漂浮，壳聚糖与甲基纤维素对微丸中葛根素的释放具有明显缓释效果。李珂等[21]制备了当归多糖铁胃内漂浮型缓释胶囊，其胶囊在胃中5 min内囊壳被溶解破裂，囊心物表面形成一层凝胶屏障，囊心物始终保持其囊形状漂浮于液面之上。

2.2 肠溶型微丸

肠溶包衣的目的是避免药物在胃内被破坏或降解，使其达到肠内后才溶解包衣层并释放出药物。肠溶包衣材料多为聚合物，大体可以分为纤维素衍生物类和树脂类[22]，其作用机制是制剂在不同pH介质中的溶解度不同，即在低pH时保持完整，而在较高pH时溶出并释放药物。

赖春花等[23]制备了三七总皂苷肠溶微丸：采用挤出滚圆法制备三七总皂苷载药丸芯，以丙烯酸树脂L30D-55为包衣材料，最后用流化床对载药丸芯进行包衣，该微丸在人工肠液3 h内累积释药量达85%以上。徐淼等[24]制备了炎琥宁（穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐）肠溶微丸，以丙烯酸树脂-L30D为包衣材料，EC为阻滞剂，PEG6000为增塑剂，采用流化床包衣，该微丸在人工肠液（pH 6.8）中2 h内释药量＞80%，符合《中国药典》对肠溶制剂释放度的相关规定。陈阳等[25]制备了氧化苦参碱肠溶包衣微丸，通过比较不同厂家及同一厂家不同型号的聚丙烯酸树脂，最后选用湖州聚丙烯酸树脂Ⅲ作为包衣材料，对包衣后的微丸进行体外释放度考察。结果表明，该微丸在人工胃液中基本不释放药物，人工肠液中迅速释放药物，45 min时的累积释药量超过80%，2 h内药物基本释放完全。

2.3 pH依赖型梯度释药微丸

pH依赖型梯度释药是根据人体胃、肠pH值的不同，用pH依赖型辅料作为包衣材料，将几种在不同部位释药的微丸装在同一胶囊内，达到药物在体内不同部位呈现梯度释放的目的。一般缓、控释技术制备复方中药的骨架片、渗透泵片、膜控制剂等，可能无法保证复方中性质各异的化学成分按同一规律释放，而pH依赖型梯度释药系统可使性质差异较大的化学成分在体内不同部位随着“膜溶”基本达到同步释放，这对于中药复方缓、控释制剂的研究具有启示意义[26]。

宋舒暖等[27]制备了pH依赖型新雪缓释微丸（新雪片由栀子、人工牛黄、冰片等24味中药组成），采用包衣锅滚制法，水为黏合剂，以蔗糖型空白丸芯制备含药微丸，分别用1种胃溶型包衣材料（丙烯酸树脂Ⅳ号）和2种肠溶型包衣材料（丙烯酸树脂Ⅱ/Ⅲ号和聚丙烯酸树脂乳胶液）对微丸进行包衣，将上述3种微丸按1∶1∶1装袋，制成pH依赖型缓释微丸，其指标成分（栀子苷）在模拟人体胃肠道的变化条件下，呈现良好的pH依赖型梯度释药行为。宋洪涛等[28]制备了麝香保心（由麝香、人参、冰片等7味中药组成）pH依赖型梯度释药微丸，并对其进行了体外释放度、胃肠道转运和体内药动学研究。结果表明，该微丸中的冰片和人参总皂苷在体外可同步缓释，在体内具有pH依赖性崩解溶散的特征，冰片作为指标性成分具有梯度缓释的药动学特征。胡连栋等[29]制备了银杏叶提取物微丸，并用3种不同包衣材料（欧巴代Ⅱ、丙烯酸树脂L30D-55、丙烯酸树脂S100）对微丸进行包衣，将这3种包衣后的微丸装入硬胶囊中，测定体外释放度。结果表明，该胶囊可分别在0.1 mol·L-1盐酸、pH 5.8 PBS和pH 7.2 PBS释放介质中释药，呈现pH依赖型梯度释药特性。

2.4 结肠靶向型微丸

口服结肠靶向给药是通过药物传输系统，使药物在上消化道不释放而将药物运送到人体回盲肠或结肠后开始崩解或蚀解，从而使药物在人体大肠发挥局部或全身治疗作用。根据结肠靶向给药的生理学基础及不同给药体系的释药机制，结肠靶向给药系统可分为pH依赖型、时滞型和pH-时滞型以及菌群触发型等[30]。

徐树明等[31]制备了苦参碱时滞型结肠定位给药微丸，采用流化床包衣设备，首先在空白丸芯上使用溶液上药法制备苦参碱载药微丸，然后以HPMC和EC水分散体（Surelease）的混合物包衣液作为溶胀控释层，以Surelease包衣液作为时控包衣层，制备时滞型结肠定位给药微丸，通过调节时控层的增重、溶胀控释层的增重及此层中HPMC与Surelease比例，实现了结肠定位给药。李小芳等[32]对苦参微丸包控释衣、肠溶衣，制备出pH-时滞型结肠靶向微丸，其时滞层包衣液选择水不溶性成膜材料EC为成膜剂，DEP为增塑剂，滑石粉为抗黏剂，乙醇为溶剂，用锅包衣法包控释衣；其肠溶包衣选用丙烯酸树脂-S100为包衣材料，柠檬酸三乙酯（TEC）为增塑剂，乙醇为溶剂，滑石粉为抗黏剂，用锅包衣法包肠溶衣。该微丸在人工胃液2 h后未见苦参碱、氧化苦参碱的释放，在人工小肠液4 h后两指标累积释放百分率均＜15%，在人工结肠液2 h后分别释放80.7%、83.5%。Karrout Y等[33]介绍了一种新的能被结肠内酶降解的高分子材料可溶性膳食纤维（Nutriose），可实现菌群触发型结肠给药。

3 非溶剂包衣技术及其在中药微丸中的应用

如上所述，水性包衣解决了有机溶剂包衣存在的弊端，特别是其中的水分散体包衣具有固体含量高、黏度低、易操作、成膜快等优点，但仍存在干燥时间相对较长以及对某些温度和湿度敏感的药物不适用等问题[34]。最新发展起来的非溶剂包衣技术克服了有机溶剂包衣和水性包衣的缺点，具有避免使用有机溶剂、包衣时间短、可应用于水不稳定性药物的包衣等优点，已成为近年来薄膜包衣研究的热点，并且已经应用于部分西药微丸的包衣。但迄今为止，非溶剂包衣技术在中药微丸包衣中的应用还未见报道。非溶剂包衣技术由于具有独特的优势和良好的工业应用前景，有望在不久的将来应用于中药微丸的包衣领域。目前，应用于西药微丸的非溶剂包衣技术主要有增塑剂-干包衣法、热熔包衣法和光聚合包衣法。

3.1 增塑剂-干包衣法

增塑剂-干包衣法是干包衣法的一种[35]，是指不添加任何溶剂，直接将聚合物包衣料粉与增塑剂分别从两个喷嘴同时喷向底物表面，液态的增塑剂能润湿粉末粒子与底物的表面，促进粉末在底物表面的黏附，然后在高于高分子包衣材料的玻璃转化温度下进行一定时间的熟化，从而形成连续的包衣膜[36]。

Pearnchob N等[37]用增塑剂-干包衣法对盐酸普萘洛尔微丸进行包衣。首先，用流化床造丸法制备出了载药微丸，然后将增塑剂加入到黏合剂HPMC中，与包衣辅料EC同时喷洒到载药微丸表面，包衣后的微丸经硫化后形成包衣膜。这项研究不仅证实了用EC包衣能使药物达到良好的缓释效果，还表明增塑剂-干包衣法与传统的包衣法相比有明显的优势。有人分别以聚丙烯树脂、EC、虫胶为包衣材料，用增塑剂-干包衣法对盐酸普萘洛尔微丸进行包衣的研究[38]。Kablitz CD等[39]以茶碱为模型药物，用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）及增塑剂TEC-二乙酰化单甘油脂肪酸酯（Myvacet）对茶碱微丸进行包衣，研究了在包衣过程中不同硫化温度和时间对薄膜形成及药物释放的影响。Kablitz CD[40]指出硫化温度和时间是成膜的关键因素。

3.2 热熔包衣法

热熔包衣（hot-melt coating）技术是将热熔性包衣材料以熔融状态覆盖于底物表面，冷却固化后形成衣膜。山嵛酸甘油酯（Compritol 888 ATO）是较早使用的热熔包衣材料[41]，Achanta AS等[42]对热熔包衣的详细过程作了介绍。在国外，该技术已经被广泛应用于金属、制药和食品等行业中，利用这一技术可以掩盖药物的不良气味、抑制药物的降解和控制药物的释放。该包衣方法的优点：不需使用任何溶剂、包衣操作时间较短、包衣材料相对便宜。Sinchaipanid N等[43]使用聚乙二醇化饱、脂肪酸甘油酯（GelucireR 50/02）和棕榈酸硬脂酸甘油酯（PrecirolRATO5）作为热熔包衣材料对盐酸普萘洛尔微丸进行了包衣。

3.3 光聚合包衣法

光聚合包衣是指利用光化学反应使单体聚合，单体可以直接受光激发引起聚合，或者由光敏剂、光引发剂受光激发而引起聚合，后者又称光敏聚合。这种方法具有聚合温度低、反应选择性高和易控制等特点，Kaur M等[44]对光聚合技术作过介绍。Mayo-Pedrosa M等[45]用光聚合包衣对茶碱微丸进行包衣，茶碱微丸以微晶纤维素为填充剂，PVP为黏合剂，用挤出滚圆法制备。先将微丸置于涡旋搅拌器的托盘上，丙烯酸（AA）单体溶液或丙烯酸十二烷基丙烯酸酯（LA）单体溶液喷洒到微丸表面上，立即用波长为366 nm的紫外灯照射，经过几次喷雾和照射后，包衣微丸在烘箱内40℃干燥。Bosea S等[46，47]介绍了一种新的光聚合包衣法，即用可见光照射的光聚合包衣法。

4 结语

总之，溶剂包衣技术在中药微丸的包衣中起着重要作用。但中药微丸包衣与西药微丸包衣相比，其本身仍具有很多局限性：首先，中药制剂，特别是中药复方制剂的提取物多为浸膏、流浸膏或无定形粉末，这些物料一般具有较大的黏性和吸湿性，理化性质不稳定，这给中药微丸辅料和包衣材料的选择以及包衣处方工艺设计增加了难度；其次，中药有效成分的作用机制与作用靶点有的尚未清楚，中药复方制剂的有效成分更复杂，难以找到合适的指标性成分，这给获取缓、控释制剂设计所需的药动学参数带来了困难，进而不能很好地从理论上指导中药缓、控释制剂包衣的设计[48，49]。非溶剂包衣技术虽然还没有在中药微丸中使用，国内的研究也比较少，但作为一种新兴的包衣技术，因其具有独特的优势，相信会在中药微丸包衣领域获得广泛应用。

[1]孙 俊，陈志鹏.微丸的研究进展及其在中药制剂中的应用[J].江西中医学院学报，2009，24（1）：92.

[2]钟 玲，许小红，杨胜玉，等.中药微丸的药学研究进展[J].时珍国医国药，2008，19（2）：369.

[3]李汉蕴，张 涛主译.药物制剂包衣原理工艺及设备[M].第1版.北京：中国医药科技出版社，2006.

[4]王宝华，陈 阳，伍 丹，等.氧化苦参碱膜控缓释包衣微丸的制备[J].北京中医药大学学报，2009，32（2）：128.

[5]陈丽华，余德生，冯 仪，等.流化床包衣法制备芍药总苷缓释微丸的研究[J].中草药，2009，40（3）：379.

[6]陈 挺，陈庆华.聚合物水分散体包衣技术及其应用[J].中国现代应用药学杂志，2000，1（5）：39.

[7]丁劲松，闫 军.胶乳/假胶乳水性包衣技术在药剂学中的应用[J].华西药学杂志，2003，18（5）：349.

[8]李 萍，刘茜文.水性薄膜包衣技术的应用[J].广东药学院学报，2001，17（4）：296.

[9]许英爱.山楂叶总黄酮的肠吸收机理与药动学及其缓释微丸的研究[D].上海：第二军医大学，2007.

[10]Yang QW，Flament MP，Siepmann F，et al.Curing of aqueous polymeric film coatings：importance of the coating level and type of plasticizer[J].Eur J Pharm Biopharm，2010，74（2）：362.

[11]Siepmann F，Muschert S，Leclercq B，et al.How to improve the storage stability of aqueous polymeric film coatings[J].J Controlled Release，2008，126（1）：26.

[12]于 巍，刘 衡，王春龙.水分散体包衣技术在药剂学中的应用[A].第二届药用辅料（国际）学术研讨会暨口服固体制剂辅料的研究与应用论文集[C].成都：四川省药学会，2005.

[13]杨 燕，朱家壁，郑春丽.聚合物水分散体包衣的应用进展[J].中国医药工业杂志，2009，40（5）：382.

[14]刘清飞，莉 玲.水性包衣制备银杏总内酯缓释微丸及其质量评价[J].中国药学杂志，2009，44（14）：1 074.

[15]宋 磊，张亚琼，郭圣荣，等.苦参碱缓释包衣微丸的研制[J].中国药学杂志，2005，40（16）：1 238.

[16]李小娜，郭红霞，时银萍.薄膜包衣在中药防潮中的应用[J].中草药，2008，39（10）：1 583.

[17]江少平，韩 珂，吴传斌.药物制剂中薄膜包衣微丸的研究与应用[J].药学进展，2008，32（2）：76.

[18]张 军.胃内漂浮技术的研究进展[J].中国临床医药研究杂志，2007，7：44.

[19]黄晓君，屠锡德.胃滞留-漂浮型给药系统研究进展[J].药学进展，2004，28（5）：217.

[20]钱 颖，崔京浩，缪文俊，等.葛根素胃漂浮型缓释微丸的制备与体外释放[J].中成药，2009，31（1）：55.

[21]李 珂，庞云娟，王凯平.当归多糖铁胃内漂浮缓释胶囊的制备及体外释放度研究[J].西北药学杂志，2006，22（3）：130.

[22]杨 季，毕 茹，王 征.肠溶包衣材料的发展及其应用[J].中国药学杂志，2006，41（12）：885.

[23]赖春花，郑 琴，杨 明，等.三七总皂苷肠溶微丸的制备及处方工艺优化[J].中国中药杂志，2009，34（11）：1 359.

[24]徐 淼，李 岩，盛 蕾，等.炎琥宁肠溶微丸的制备工艺研究[J].中国生化药学杂志，2010，31（1）：6.

[25]陈 阳，王宝华，伍 丹，等.氧化苦参碱肠溶包衣微丸的制备[J].中国药房，2009，20（24）：1 870.

[26]戚秋鹏，王中彦，莫凤奎.pH-依赖型万氏牛黄清心缓释胶囊的制备与体外释放[J].中国医药工业杂志，2004，35（4）：219.

[27]宋舒暖，李 妍，关 驰，等.pH-依赖型新雪缓释微丸的制备与体外释放度研究[J].时珍国医国药，2010，21（1）：257.

[28]宋洪涛，郭 涛，张汝华，等.麝香保心pH-依赖型梯度释药微丸的研究[J].药学学报，2002，37（10）：812.

[29]胡连栋，罗兆亮，邢倩斌，等.银杏叶提取物微丸的制备及其释放度研究[J].中国药房，2009，20（18）：1 388.

[30]陈慧云.口服结肠靶向给药系统研究进展[J].现代医药卫生，2009，25（13）：2 017.

[31]徐树明，杨 明，梁雪丹，等.苦参碱时控型结肠定位给药微丸的制备和体外释药研究[J].中国药学杂志，2009，44（22）：1 713.

[32]李小芳，王 娇，李 珂，等.pH-时滞型苦参结肠靶向微丸包衣工艺研究及体外评价[J].中成药，2009，31（12）：1 841.

[33]Karrout Y，Neut C，Wils D，et al.Novel polymeric film coatings for colon targeting：drug release from coated pellets[J].Eur J Pharm Sci，2009，37（3-4）：427.

[34]温玉琴，吕竹芬.干包衣技术及其在微丸包衣中的应用[J].广东药学院学报，2007，23（3）：346.

[35]Luo YF，Zhu J，Ma YL，et al.Dry coating，a novel coating technology for solid pharmaceutical dosage forms[J].Int J Pharm，2008，358（1-2）：16.

[36]颜 圣，刘晓旭.药物制剂非溶剂包衣工艺的研究进展[J].药学服务与研究，2009，9（2）：84.

[37]Pearnchob N，Bodmeier R.Coating of pellets with micronized ethyl cellulose particles by a dry powder coating technique[J].Eur J Pharm Biopharm，2003，268（1-2）：1.

[38]Pearnchob N，Bodmeier R.Dry polymer powder coating and comparision with conventional liquid based coatings for Eudragitw®RS，ethylcellulose and shellac[J].Eur J Pharm Biopharm，2003，56（3）：363.

[39]Kablitz CD，Urbanetz NA.Dry coating in a rotary fluid bed[J].Eur J Pharm Sci，2006，27（2-3）：212.

[40]Kablitz CD，Urbanetz NA.Characterization of the f i lm formation of the dry coating process[J].Eur J Pharm Biopharm，2007，67（2）：449.

[41]Barthelemya P，Laforet JP，Farah N，et al.Compritol®888 ATO：an innovative hot-melt coating agent for prolongedrelease drug formulations[J].Eur J Pharm Biopharm，1999，47（1）：87.

[42]Achanta AS，Adusumilli PS，James KW，et al.Development of hot-melt coating methods[J].Drug Dev Ind Pharm，1997，23（5）：441.

[43]Sinchaipanid N，Junyaprasert V，Mitrevej A.Application of hot-melt coating for controlled release of propranolol hydro-chloride pellets[J].Powder Technol，2004，141（3）：203.

[44]Kaur M，Srivastava AK.Photopolymerization：a review[J].Macromol Sci Part C Polym Rev，2002，C42：481.

[45]Mayo-Pedrosa M，Cachafeiro-Andrade N，et al.In situ photopolymeriztion-coated pellets for Ph-dependent drug delivery[J].Eur Poly J，2008，44（8）：2 629.

[46]Bosea S，Bogner RH.Solventless visible light-curable coating：Ⅰ.Critical formulation and processing parameters[J].Int J Pharm，2010，393（1-2）：32.

[47]Bosea S，Bogner RH.Solventless visible light-curable coating：Ⅰ.Critical formulation and processing parameters[J].Int J Pharm，2010，393（1-2）：41.

[48]吕志阳，狄留庆，李俊松，等.中药微丸成形技术的研究进展[J].药学进展，2009，28（9）：1 171.

[49]李小芳，汤贯光，邱 爽.中药微丸制备工艺研究进展[J].中成药，2009，31（3）：450.