HIV－1 Tat蛋白通过抑制闭合素表达及通过基质金属蛋白酶9裂解闭合素而增加脑血管内皮细胞的通透性

血脑屏障(BBB)可以维持脑内稳态，防止循环分子和免疫细胞进入中枢神经系统。BBB由紧密连接(TJ)维系的特化脑内皮细胞组成，其完整性受大脑微脉管系统、紧密连接蛋白、大脑微血管内皮细胞(BMECs)、细胞转移途径以及酶机制等因素的影响。先前的研究已经证实，人类免疫缺陷病毒1(HIV－1)的Tat蛋白可以改变TJ蛋白的表达，然而，发生这些改变的机制尚不清楚。Xu等把原代人脑微血管内皮细胞(HBMECs)暴露于HIV－1 Tat蛋白重组体中，然后运用实时定量荧光PCR及蛋白印迹技术观察它们对闭合素(occludin)的作用，结果证实Tat在mRNA和蛋白质水平抑制了闭合素的表达。荧光显微镜的实验结果也发现Tat降低闭合素的免疫活性。添加RhoA抑制剂C3胞外酶以及p160－Rho相关卷曲蛋白激酶(ROCK)抑制剂Y－27632后，这个效应可被部分消除。另外，Tat可以诱导基质金属蛋白酶9(MMP－9)表达，对MMP－9进行靶向RNA干扰既可减少Tat对HBMECs的细胞旁渗透，也可以减少细胞上清液中可溶性闭合素的浓度。上述结果表明，HIV－1 Tat蛋白可以破坏BBB的完整性，至少可以通过降低闭合素的量起到部分作用。这个发现或许有助于我们理解HIV－1在艾滋病发病过程中对神经系统的作用。