临床药师参与1例药品不良事件的判断与救治体会

赵 艳，朴宏鹰，褚晓杰（大庆油田总医院，黑龙江 大庆 163001）

我院临床药学工作已开展10余年，在临床药师的努力下，临床药学科与临床科室建立了良好的团队合作关系，特别是患者出现了一些症状、体征，临床医师不能完全确定究竟是药品不良事件还是其他疾病所致，这时临床医师常常申请临床药师会诊并协助作出判断。为此，我院临床药师在多次会诊药品不良事件基础上进行合理的病例分析，系统地掌握药品不良事件因果判断，建立起药师与临床医师合作地切入点，为临床药师更好地进行临床药学服务提供参考。

1 会诊典型病例分析

1.1 病例

患者，女性，12岁，于2011年9月24日来我院就诊。患者上腹部不适30 d，伴恶心腹胀、早饱、嗳气、口腔异味，伴烧心、反酸，无呕吐，无消瘦。大便不正常，几天便1次或每天便2～3次，近2日未大便，排气可。无发热。查体:神清语明，腹部无压痛，未及包块，无反跳痛，无肌紧张，无阳性体征。辅助检查:腹部B超胆囊壁粗糙增厚，肝胰声像图未见异常。因患者有恶心、饱胀症状，给予胃肠动力药苹果酸氯波必利片、泮托拉唑钠肠溶胶囊和铝镁二甲硅油咀嚼片治疗，嘱咐患者严格按药品说明书服用，建议病情变化随时随诊。患者按药品说明书服用，第2日出现大便次数增多3～4次，恶心腹胀症状缓解。第3日10点左右出现颈项强直，头后仰，无四肢僵硬，无意识不清，无尿便失禁，无舌咬伤，无抽搐，持续约15 min左右症状缓解，于12时左右来我院就诊。来我院就诊途中再次出现上述症状，同时出现肢体抖动，持续时间为20 min左右。到达我院急诊后给予患者镇静药物地西泮5 mg静脉推注后症状缓解，在我院门诊留院观察过程中上诉症状发作2次，家属要求入院，立即组织全院会诊。

1.2 药师会诊分析

患者首次服用了苹果酸氯波必利片0.34 mg，第2、3日服用0.68 mg（每日3次，早晚或餐前30 min服用）联合泮托拉唑钠肠溶胶囊40 mg（每日1次，晨服，勿咀嚼）和铝镁二甲硅油咀嚼2片（每日4次，饭后20 min至1 h及睡前服用）。

1.2.1 药理学可预见。泮托拉唑钠肠溶胶囊主要成分为泮托拉唑钠（5-二氟甲氧基-2-[（3，4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基-1 H-苯骈咪唑钠盐-水合物），为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH值依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。临床应用不良反应偶见头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹和肌肉疼痛等症状，大剂量使用时可出现心律失常、氨基转移酶升高、肾功能改变、粒细胞降低等。铝镁二甲硅油咀嚼片是复方抗酸制剂，其组分为氢氧化铝干胶200 mg（相当于氢氧化铝153mg）、氢氧化镁200mg、二甲硅油18.9mg。氢氧化铝对胃内已存在的胃酸起中和或缓冲的作用，从而使胃酸过多的症状得以缓解；其干胶可覆于胃、十二指肠内壁起保护作用，并能吸附游离酸。氢氧化铝与胃酸产生的三氯化铝有收敛、止血作用。氢氧化镁有抑酸作用，与氢氧化铝合用可纠正单独使用氢氧化铝所致便秘和腹胀的作用。二甲硅油为消泡剂，能改变气泡的表面张力，使其破裂，从而消除胃肠道内的气泡。苹果酸氯波必利片主要成分为苹果酸氯波必利（4-氨基-N-（1-苄基-4-哌啶基）-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺苹果酸盐），可促进胃肠道动力、加速胃肠蠕动，加强并协调胃肠运动，具有抑制恶心和止吐作用。偶见口干、头昏、倦怠、乏力、嗜睡、腹泻、腹痛等，停药后即可恢复正常。

这3种药物联合使用中，苹果酸氯波比利片是一种高选择性的苯甲酰胺类多巴胺受体拮抗药，当多巴胺减少或乙酰胆碱相对增多时，则可出现胆碱能神经亢进的症状，如肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症状；急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；静坐不能，出现坐立不安、反复徘徊；迟发性运动障碍，出现口-舌-颊三联征，如吸吮、舔舌、咀嚼等药源性锥体外系反应表现。所以苹果酸氯波必利片是引起患者产生颈项强直、肢体抖动药源性锥体外系反应的药物，符合药品不良反应已知的类型，具有治疗因果关系。而其他2个药与不良反应事件没有治疗因果关系。

1.2.2 时间与反应关系。健康的成年人口服苹果酸氯波必利片0.68 mg，约1.6 h后达到血药高峰，平均值0.88 ng·mL－1，由尿中排除氯波必利、脱苄胺氯波必利以及它们各自的葡萄糖醛酸的结合体。泮托拉唑肠溶胶囊口服后吸收迅速、完全，单次口服40 mg后2～3 h即可达血药浓度峰值，泮托拉唑的血浆蛋白结合率为98%，主要在肝脏代谢为去甲基泮托拉唑硫酸酯。泮托拉唑的半衰期1 h左右，去甲基泮托拉唑硫酸酯的半衰期为1～5 h。80%的代谢产物通过肾脏排出，其余经胆汁进入粪便排出。氢氧化铝口服后少量肠内吸收，大部分由粪便排出。起效缓慢，在胃内作用时效的长短与胃排空的速度有关。空腹服药作用可持续20～30 min，餐后1～2 h服药时效可能延长到3 h。二甲硅油口服后不被吸收，也不产生全身作用，以原型从粪便中排出。

从用药与不良反应事件首次出现的时间来看，用药之前不良事件的症状不存在，也就是用药与不良反应事件首次出现的时间存在合理性。在时间间隔上，虽然不符合药动学参数，但苹果酸氯波必利片持续时间（潜伏期）与反应关系存在因果关系，潜伏期不是固定不变的，但存在一定范围内。由于患者是儿童药物引起的锥体外系反应，以儿童多见（58.10%）[1]，可能与肝肾功能和血脑屏障尚不健全，神经系统发育不完善，对各种刺激调节反应差且反应不稳定有关，致使3 d后在体内蓄积，使多巴胺和乙酰胆碱在体内平衡失调，从而发生锥体外系反应[2]。所以苹果酸氯波必利片可能是引发不良事件的药物。

1.2.3 剂量有相关性。患者第3日10点左右出现颈项强直，头后仰，无四肢僵硬，无意识不清，无尿便失禁，无舌咬伤，无抽搐，持续约15 min左右症状缓解，2 h后再次出现上述症状，同时出现肢体抖动，持续时间为20 min左右，撤药，门诊留观，撤药后第2天症状减轻。

1.2.4 相互作用。铝镁二甲硅油咀嚼片与泮托拉唑钠肠溶胶囊同用，可使肠溶衣溶解加快，对胃和十二指肠有刺激作用，并且使泮托拉唑钠肠溶胶囊的吸收减少，但患者的症状表现与此药的治疗无关。苹果酸氯波必利片与铝镁二甲硅油咀嚼片、泮托拉唑钠肠溶胶囊未见相互作用。

1.2.5 有无其他混杂因素。患者按医嘱服药，并未服用其他药物，排除其他药物引起不良事件的可能。患者的原患疾病、诊断过程不会引起颈项强直、肢体抖动，排除患者的原患疾病或原先有的其他疾病变化及其并发症引起的疾病可能性。

1.2.6 文献检索。文献资源尚少[3，4]，所以参考同类药物的报道如甲氧氯普胺、多潘立酮、西咪替丁等，此类药物易通过血脑屏障，引起锥体外系反应[5]。泮托拉唑钠肠溶胶囊可以引起患者轻微腹泻[5]；铝镁二甲硅油咀嚼片无可靠参考文献。

1.3 会诊结果

通过以上6点判断，这是一起苹果酸氯波必利片引起的药源性扭转痉挛或肌张力障碍的药品不良事件，应给予抗胆碱药氢溴酸山莨菪碱（654-2），并立即上报。

2 会诊体会及存在问题

2.1 体会

因果判断的5项标准不能简单套用，应立足于主动寻找资料，在主动研究的基础上，具体病例具体分析。在考虑时间关系上应更为慎重，重视用药与不良反应事件首次出现的时间间隔是否符合药动学特点。不良反应开始出现的时间一定要确切，注意把原患疾病的症状与不良反应区别清楚。注意不良反应出现之后所用的药物在某些情况下和原先引起不良反应的药物相互作用，会引起更严重的不良反应，不能草率排除其与不良反应的药物相互作用。在查核是否已有类似报道时，要注意文献来源，由于编写教材需要很长时间，参照教科书会遗漏近年发表的资料；但如果仅参照互联网发表的最新文章，又由于缺少时间的考验，也有可能不确切。所以最好利用循证医学的方法，将临床证据、熟练的临床经验和患者的具体情况这三大要素紧密结合以寻找和收集最佳临床证据，重视确凿的临床证据，荟萃分析，并根据这些证据解决临床实际问题。

2.2 存在问题

药品不良事件的确定是药物安全性评价的重要环节，在评价不良反应事件的实践中，情况往往很复杂，如信息不完全使得不良反应事件病例不能作出合理的判断；药物的联合应用更使得判断难以确定；多种原因和临床情况尚无标准的界定方法等等。目前我们仍是利用影响药物与不良反应之间因素，设置相应的问题，评出药品不良事件（ADE）与药物的相关程度，联系药物和不良反应事件的关系则缺乏客观的评价手段，因此，应该建立标准化的方法以更加客观和科学地进行安全性评价。

[1]孙定人.药物不良反应[M].第3版.北京:人民卫生出版社，2003:598.

[2]李 盈，蔡 捷，史美甫.儿童中常见的药物不良反应[J].儿科药学杂志，2002，8（3）:33.

[3]陆国忠，刘银生.氯波比利锥体外系不良反应1例[J].药物流行病学杂志，2003，12（5）:275.

[4]温 悦，孟德胜.2例应激性溃疡预防用药合理性分析[J].中国药房，2011，22（18）:1056.

[5]金双平.79例甲氧氯普胺致锥体外系反应文献分析[J].中国药师，2010，13（4）:57.