表观遗传修饰在胚胎发育过程中的调控作用研究进展

刘瑾，汪晖，张本坚，王婷婷，平洁

(武汉大学基础医学院药理学系，湖北武汉430071)

表观遗传修饰在胚胎发育过程中的调控作用研究进展

刘瑾，汪晖，张本坚，王婷婷，平洁

(武汉大学基础医学院药理学系，湖北武汉430071)

表观遗传修饰是生命现象中普遍存在的一类基因调控方式，对维持哺乳动物正常生命活动至关重要。表观遗传修饰方式主要包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化修饰，通常协同调控基因表达，且易受到营养和外源物等多种环境因素的影响，在胚胎正常发育中扮演重要角色。胚胎时期表观遗传修饰异常可能诱导胚胎甚至成年后多种疾病的发生。本文重点从DNA甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化修饰方面，综述表观遗传修饰在基因调控、胚胎发育过程中的作用及其可能的临床意义。

表观遗传学;胚胎发育;DNA甲基化;组蛋白修饰;基因表达

表观遗传修饰是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传性的改变。表观遗传学已成为当今生命科学研究的前沿和热点。大量研究显示，哺乳动物胚胎发育过程中伴随着各种表观遗传修饰的改变。随着基因工程和胚胎发育学的快速发展，表观遗传相关酶及其引起的修饰改变对胚胎发育中基因组的重编程和早期胚胎发育模式的建立起重要作用。孕妇是外源环境作用的易感人群，某些环境因素会改变表观遗传修饰并引起胚胎发育异常。因此，开展与发育相关的表观遗传学研究，将有助于认识大量尚未探明的人类疾病的发病机制，对寻找治疗这些疾病的药物和治疗方式具有深远的意义。

1 表观遗传修饰原理和特征

表观遗传修饰主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰。在哺乳动物的基因表达调控中，DNA甲基化和组蛋白修饰通常协同作用［1］。组蛋白修饰中以乙酰化和甲基化最为重要。

1.1 DNA甲基化修饰

DNA中5-甲基胞嘧啶被称之为人类DNA的第5种碱基，约占基因组碱基的1%，富含CpG双核苷酸的基因区段被称为CpG岛(CpG island，CGI)。CGI通常处于非甲基化状态。在哺乳动物细胞中，催化CpG位点的DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases，DNMT)主要有DNMT1，DNMT3A/3B和DNMT2 3种。DNMT与一些辅助蛋白共同参与配子发生和胚胎发育中甲基化模式的维持及调控［2］。一般而言，DNA甲基化与基因表达呈负相关，而且基因内部的甲基化与基因表达也存在着一定的负相关。目前认为，DNA甲基化调控基因表达的直接机制为5-甲基胞嘧啶深入到DNA双螺旋的大沟中，阻碍转录因子结合到包含有CpG的识别位点。

1.2 组蛋白修饰

组蛋白是真核生物核染色体的重要组成成分。其尾部常发生多种共价修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和类泛素化等。其中组蛋白的乙酰化和甲基化作用最为普遍和重要，目前对它们在发育中作用的研究也最为广泛和深入［3］。组蛋白甲基化是由组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferases，HMT)将甲基转移至H3和H4组蛋白N端赖氨酸和精氨酸残基上的过程。组蛋白乙酰化的作用机制主要是组蛋白N端特异残基的乙酰化，使其可以活跃地与DNA及其他蛋白质发生相互作用，打开核小体以及染色质浓缩结构，使被抑制的基因重新恢复活性。组蛋白乙酰化与基因活化有关，而去乙酰化与基因沉默有关。一般认为，组蛋白乙酰化主要通过以下3种方式调控基因表达［4］:①改变核小体周围环境，加强基因表达相关蛋白与DNA的相互作用;②参与染色质构型改变，影响蛋白与蛋白、蛋白与DNA的相互作用;③作为特殊信号被其他蛋白因子识别，影响后者的活动，从而实现对基因表达的调控。与组蛋白乙酰化不同，组蛋白甲基化既可以促进基因表达，也可以抑制基因表达，取决于它所在的残基情况。当甲基化修饰在不同基因区域的相同残基时，其转录抑制和激活效应不尽相同［5］。

1.3 DNA甲基化与组蛋白共修饰

众多证据显示，表观遗传修饰存在协同作用，其中DNA甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化密切相关。如基因启动子区DNA甲基化与组蛋白去乙酰化可以协同抑制基因转录［6］。通常，在启动子区低密度CpG甲基化情况下，转录抑制主要取决于组蛋白去乙酰化途径;而在高密度CpG甲基化时，转录抑制则主要由DNA甲基化发挥作用［7］。有证据表明，DNA甲基化与组蛋白甲基化也能协同抑制基因转录，如组蛋白3第9位赖氨酸甲基化(methylation of histone H3 at lysine 9，H3K9me)与DNA甲基化在基因沉默机制中协同作用［8］。关于DNA甲基化与组蛋白修饰之间的相互作用，普遍认为DNA甲基化和组蛋白修饰可以相互触发，并且这两个过程是通过甲基-CpG结合域蛋白(methyl-CpG binding domain proteins，MeCP)相互联系。MeCP可以结合CpG二核苷酸，通过招募组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)和HMT，促进异染色质形成，启动基因沉默。与组蛋白结合的蛋白(如异染色质蛋白)或修饰组蛋白的蛋白(如赖氨酸脱甲基化酶和蛋白精氨酸甲基转移酶)，能招募DNMT使DNA甲基化，从而使沉默基因表达［9］。

2 表观遗传修饰在胚胎发育中的作用及机制

DNA甲基化和组蛋白修饰在胚胎正常发育中扮演重要角色。异常的DNA甲基化和组蛋白修饰模式会导致胚胎发育障碍［10］。

2.1 DNA甲基化与胚胎发育

整体DNA甲基化水平在胚胎发育的不同时期存在差异，基因的两次DNA甲基化重编程发生在配子形成和早期胚胎发育阶段，在这两个阶段会发生全基因组范围内的DNA去甲基化后再重新甲基化。第一阶段的DNA甲基化重编程是亲代印迹基因去除和重新确立所必需的，第二阶段的DNA甲基化重编程是受精卵获得全能性并产生新个体所必需的［11］。配子受精后，新形成的合子将面临一系列关于细胞命运和种系维持的重要选择。首先，父系母系基因组必须被重编程和重排，以完成合子基因组的表达;其次，分裂球在植入后各细胞内逐渐被定型为内细胞团或滋养外胚层。已证实，多种表观遗传修饰参与并维持这些阶段的完成［12］。DNA甲基化水平在胚胎发育中经历了一系列动态变化，广泛的去甲基化发生在胚胎植入前期，非甲基化状态保持到16细胞的桑葚期前。当发育到前原肠胚时，有一个重新甲基化的过程，甲基化水平逐渐恢复［13］。除这两次广泛DNA甲基化重编排时期以外，胚胎发育中晚期的基因组甲基化水平也会发生一定改变，且具有组织特异性。近期研究表明，围生期小鼠的昼夜节律钟基因会发生急剧变化，胎鼠出生后第1天与妊娠期第19天相比，其视交叉上核中节律基因mPeriod1(mPer1)启动子的E-盒区发生显著的去甲基化，但肝组织未发现此改变［14］。哺乳动物中母系和父系基因组在胚胎发育和出生后发育中甲基化状态不对称［15］。基于小鼠的早期哺乳动物发育研究认为:①父系基因组在第一个细胞周期发生主动、完全去甲基化;②母系基因组在整个植入前期发生被动去甲基化;③两个基因组都在胚泡时期发生完全去甲基化［16］。重排后基因组产生固定的表达模式，其中组织特异性基因被广泛抑制，而管家基因都被活化［17］。许多组织特异性差异甲基化区域在发育早期阶段被甲基化。随着发育的进行，成体组织中发生被动或主动去甲基化［18］。而管家基因的CGI并未参与胚胎中植入期的广泛新发甲基化过程［19］。Abdalla等［17］认为，DNA甲基化对胚胎期发育主要具有抑制基因表达、使雌性X染色体失活、调控印迹基因表达、沉默转座元件和调控和表达组织特异性基因的作用。

2.2 组蛋白修饰与胚胎发育

受精后，精子染色质发生去浓缩，此时去除富含精氨酸的鱼精蛋白，取而代之的是母源性组蛋白。母源性组蛋白H4K5/12/16和H3K9/14/18的修饰伴随染色体的去浓缩而逐渐建立起来［20］。在胚胎发育早期阶段，存在明显的组蛋白修饰不对称性，母源性染色体富含甲基化组蛋白(尤其是H3K4me)，父源性染色体上则以组蛋白低甲基化修饰为主［21］。在胚胎发育第2细胞期，母源性染色体富含H3K9me3修饰，而在父源性染色体上该修饰被去除［22］。此时期主要是合子基因组的活化，合子基因特定区域的组蛋白(如H2A，H3和H4)同时发生显著的乙酰化。进入胚胎发育第4细胞期后，父系母系基因组的组蛋白修饰不对称性渐渐消失，每个卵裂球的H3K27me，H3K4me，H3K9me修饰水平相当。到达胚泡期，第二种不对称的组蛋白修饰发生在内细胞团和滋养外胚层之间。较滋养外胚层而言，内细胞团含有更多与转录抑制相关的组蛋白修饰。组蛋白甲基化修饰(如H3K27me1/2/3)在内细胞团中首先出现，而在内细胞团细胞中只在失活的X染色体上可检测到H3K27me2/3修饰。组蛋白H3K9me2/3修饰在这两种细胞中水平相当［23］。此外，转录因子的组蛋白修饰在分裂球向内细胞团或内细胞团发育过程上也起一定的作用。例如，在内细胞团中，富含转录因子Pouf5f1，Nanog以及与转录活化相关的组蛋白修饰(H4K8ac，H4K16ac和H3K4me3)，缺乏与转录抑制相关的组蛋白修饰(H3K9me2);而在内细胞团中，富含转录因子Cdx2以及与转录活化相关的组蛋白修饰(H4K8ac和H3K4me3)和与转录抑制相关的组蛋白修饰(H3K9me2)。

Ke等［24］在子宫胎盘功能不全所致大鼠宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation，IUGR)模型上，发现仔鼠海马糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)表达变化，并伴随该基因组蛋白修饰发生改变。

3 表观遗传修饰异常对胚胎发育的影响

流行病学调查和实验显示，胎儿时期的表观遗传修饰改变会导致某些成年疾病，如肥胖、糖尿病、心血管病、神经疾病和行为疾病［25］。表观遗传修饰异常引起的疾病主要可分为两大类:一类是在发育的重新编程过程中造成的特定基因表观修饰异常，有人称之为表观突变(epimutation)，另一类是与表观修饰相关的蛋白质编码基因的突变，如DNMT基因或MeCP基因的突变或表观突变［26］。普遍认为，成人疾病的胚胎起源主要是通过DNA甲基化和组蛋白修饰［27］。

3.1 DNA甲基化修饰异常对胚胎发育的影响

影响DNA甲基化和组蛋白修饰的环境因素主要有营养素、神经活性物质、重金属和电离辐射等。DNA甲基化修饰异常会对胚胎发育产生影响。Waterland等［28］发现，刺鼠孕期暴露甲基供体(如叶酸、胆碱和甜菜碱)会诱发胚胎基因CpG位点的广泛甲基化，表现为子代毛色从黄色到棕色的变化。DNA甲基化酶的缺失会引起胚胎发育异常，如DNMT1催化中心发生点突变的小鼠胚胎，会出现胚胎的异常发育甚至死亡，其原因可能与DNA甲基化水平降低、甲基化模式紊乱以及等位基因丢失有关［29］。有文献报道，荷兰战争时期遭受饥荒的孕妇其胎儿DNA甲基化模式改变的现象十分普遍，生前受母源性营养不良的子代成年后冠状动脉疾病早发的风险性显著增加;在怀孕的不同时期或不同性别的胎儿遭受饥饿，其DNA甲基化模式的影响不同［30－31］。

3.2 组蛋白修饰异常对胚胎发育的影响

影响组蛋白修饰的环境因素主要有营养素、神经活性物质、重金属和病毒等。组蛋白修饰异常对胚胎发育产生的影响的研究报道陆续出现。Painter等［32］发现，大鼠孕期蛋白限制所致IUGR胎鼠的肝胆固醇7α-羟化酶(Cyp7a1)表达降低，伴随着启动子区组蛋白乙酰化修饰下降和H3K9甲基化修饰升高。Aagaard-Tillery等［33］对日本猕猴孕期给予高脂饮食，发现子代肝组织中组蛋白H3乙酰化修饰发生改变，影响胎儿的基因表达，为其成年疾病的发生提供了分子依据。GCN5是第一个被鉴定的组蛋白乙酰化酶，敲除GCN5的小鼠胚胎可以正常存活到胚胎期7.5，而胚胎期7.5～胚胎期8.5胚胎发育严重受阻，最后大部分胚胎在胚胎期10.5死亡。HDAC1等位基因缺失也可导致胎鼠在胚胎期10.5前死于严重的细胞增殖缺陷和神经发育阻滞［34］。WDR82为HMT复合体的一个亚基，若在小鼠胚胎早期沉默WDR82基因表达，引起转录因子POU5F1基因转录起始位点H3K4me3修饰减少，并伴随胚泡细胞数目减少、胚胎细胞凋亡、胚胎发育迟缓甚至死亡等［35］。

4 展望

综上所述，DNA甲基化和组蛋白修饰是哺乳动物正常发育所必需的。表观遗传标志的研究可为疾病的早期诊断和治疗提供指导。有报道，在临床IUGR胎儿脐血干细胞中，肝细胞核因子4α基因启动子区发生DNA甲基化修饰改变，该基因是导致幼年速发型糖尿病的重要基因［36］;哺乳期为母鼠提供足量的叶酸饮食，可逆转孕期低蛋白质饮食所造成的胎肝GR及PPAR基因启动子区DNA甲基化修饰改变［24］。已提出IGF-1可作为IUGR及成年胰岛素抵抗诊断和治疗靶标［37－38］。IUGR动物IGF-1基因启动子区存在DNA甲基化和组蛋白甲基化修饰，这些表遗传修饰改变与IGF-1宫内编程及其成年后代谢性疾病的发生存在良好的相关性［39－40］。经辅助生育技术出生的儿童患韦-伯综合征和巨婴综合征的发生率增高，且患儿体内检测到IGF-2和H19等多个印迹基因的表观遗传修饰异常。提示有必要对经辅助生育技术出生的孩子作表观遗传学检测［41－42］。

总之，虽然还未正式开展基于胚胎期表观遗传修饰改变的临床疾病诊断和治疗，但有理由相信，随着表观遗传学研究的不断发展，必将成为人类优生优育和疾病治疗的一条全新的途径。

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Progress in roles of epigenetic modifications in regulating embryonic development

LIU Jin，WANG Hui，ZHANG Ben-jian，WANG Ting-ting，PING Jie
(Department of Pharmacology，Basic Medical School，Wuhan University，Wuhan430071，China)

Epigenetic modifications，a class of ubiquitous gene regulation patterns e.g.gametogenesis and embryonic development，are crucial for activities of living mammals.DNA methylation，histone acetylation and histone methylation are three main forms of epigenetic modifications.Generally，they coordinately regulate gene expression and are readily affected by multiple environmental factors，such as nutrition and xenobiotics.Moreover，they play important roles in embryonic development.Many embryonic even adult diseases may be due to abnormal epigenetic modifications during embryogenesis.The potential clinical significance of DNA methylation，histone acetylation and histone methylation on gene expression and embryonic development is reviewed.

epigenetics;embryonic development;DNA methylation;histone modifications;gene expression

The project supported by National Natural Science Foundation of China(30830112);and National Natural Science Foundation of China(81072709)

WANG Hui，E-mail:wanghui19@whu.edu.cn，Tel:(027)68758665

R963

A

1000-3002(2012)04-0591-04

10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.023

国家自然科学基金(30830112);国家自然科学基金(81072709)

刘瑾(1986－)，女，药理学硕士，主要从事外源物发育毒理研究。

汪晖，E-mail:wanghui19@whu.edu.cn，Tel:(027)68758665

2011-07-28接受日期:2011-12-12)

(本文编辑:乔虹)