凝血酶在动脉粥样硬化形成中的作用

孟庆华 朱金墙 John Orgah 张 萌 (天津中医药大学中医药研究院，天津 30093)

动脉粥样硬化(AS)是心脑血管疾病发生发展共同病理基础，是一种慢性炎性反应过程。凝血酶能通过受体和非受体途径激活血小板，参与凝血和血栓形成，促进血管壁非细胞成分的累积、血管内膜合成以及释放炎症反应因子，调节血浆白细胞及血管壁细胞的炎症反应，对平滑肌细胞、内皮细胞、血小板等均有广泛的影响，在AS形成中发挥重要作用。

1 凝血酶及其受体

凝血酶是一种专一性很强的丝氨酸蛋白质水解酶，能直接作用于血液中的纤维蛋白原，催化其转变为纤维蛋白，促进血液凝块形成。凝血酶不仅是凝血因子，还是重要的促炎症因子、生长调节蛋白，参与体内一系列生理病理过程，如止血、凝血、炎症、免疫、组织修复、创伤愈合等〔1～3〕。

凝血酶受体是一种蛋白酶活化受体(PAR)，属G-蛋白耦联受体家族成员，人体含有4种PARs亚型，广泛分布于内皮细胞、血管平滑肌细胞、血小板、成纤维细胞以及某些淋巴细胞中〔4〕。其中，PAR-1、PAR-3、PAR-4 可被凝血酶激活，PAR-2 可被胰蛋白酶或类胰蛋白酶激活。PAR-1在凝血酶介导的血小板激活中起着最主要的作用〔5〕;PAR-4为血小板活化和炎症的强力调节受体，可调节疼痛反应〔6，7〕。凝血酶许多生物活性均由PAR介导。

凝血酶与受体结合后，通过蛋白分解作用切割细胞外域氨基酸末端，产生新的N末端序列，使凝血酶受体与配体结合，从而激活受体，产生跨膜信号，引起细胞内钙离子活动和蛋白磷酸化，产生一系列效应。

2 凝血酶在AS形成过程中的作用

2.1 影响内皮细胞功能 血管内皮细胞不仅具有屏障作用，还是重要的分泌代谢器官，具广泛生物活性，可通过合成并分泌多种细胞因子调节血管张力、维持血液流动、调节炎症反应、参与免疫应答，并协同血管平滑肌参与血管重构，维持血管正常的生理功能。凝血酶通过凝血酶受体及非受体途径对血管壁产生重大影响，引起内皮功能障碍。

2.1.1 凝血酶增加内皮细胞通透性 陈志斌等〔8〕研究发现脑出血后血凝块产生的凝血酶通过激活PAR-1造成内皮细胞收缩，引起通透性增加，破坏血脑屏障。凝血酶能使脑微血管内皮细胞(BMVEC)的细胞骨架重排，细胞收缩，间隙增宽，通透性增加，促进脑水肿形成。体外培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中加入不同浓度(0、0.1、10、12.5、25、50、100 U/ml)凝血酶后，培养上清液中乳酸脱氢酶(LDH)含量呈剂量依赖性升高，提示随着凝血酶浓度的升高，HUVEC通透性增强。凝血酶作用于内皮细胞后，通过一系列信号转导通路使细胞内RhoA激酶活化，引起F-肌动蛋白重构，使细胞形态发生变化，屏障功能受损，最终导致内皮细胞单层通透性增加〔9〕。

2.1.2 凝血酶上调血管内皮生长因子受体 Tsopanoglou等〔10〕观察到凝血酶与体外培养的HUVEC共同温育可促进细胞增殖，并证实凝血酶经PKC和MAPK信号途径转导上调血管内皮生长因子(VEGF)受体表达。VEGF是促血管生长因子和血管通透因子，能促进内皮细胞和血管平滑肌细胞的迁移和增殖〔11，12〕，促进淋巴细胞聚集和单核细胞、巨噬细胞向炎症的趋向性〔13〕。Verheul等〔14〕研究了原发性肾细胞癌肿瘤组织中VEGF与凝血标志物之间的关系，发现VEGF与纤溶系统密切相关。VEGF可以进一步活化尿激酶型纤溶酶原激活物受体、组织因子等与凝血相关的因子〔15〕，使凝血酶原转化为凝血酶，使血液处于高凝状态，增加血栓形成风险。

2.1.3 凝血酶促进血管内皮释放细胞外基质降解酶 基质金属蛋白酶(MMPs)是一组降解广泛存在的细胞外基质成分(如胶原蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白及蛋白多糖)的酶类总称。细胞外基质合成或降解代谢失衡在AS形成中具重要意义，MMP-2的表达量随动脉粥样硬化程度的加重而升高，其对细胞外基质的降解是动脉粥样斑块不稳定的重要因素，被认为是治疗AS及防治并发症的靶分子〔16〕。

凝血酶与MMP-2在AS发展过程中呈相互正反馈作用。MMP-2能促进平滑肌细胞的增殖和迁移，降解明胶、多种胶原、基底膜成分，加速AS斑块的破裂，斑块急性破裂在损伤血管局部产生新的凝血酶，凝血酶又促进血管平滑肌细胞、内皮细胞释放MMP-2，并激活MMP-2，活化的MMP-2降解基质促使斑块内血栓溶解和出血，最终导致硬化斑块的不稳定〔17〕。

Lafleur等〔18〕证明，凝血酶活化MMP-2是通过膜型 MMP介导而非经典的凝血酶受体途径。Pekovich等〔19〕认为凝血酶对内皮细胞MMP-2的释放是由PKC介导，血栓调节素加强了该作用。心脏微血管内皮细胞(CMEC)中上调的MMP-2 mRNA及蛋白表达，其信号通路与ERK1/2及PKC有关，特别是PKCα/β〔20〕。PKC抑制剂灯盏花素可以下调凝血酶诱导的HUVEC中MMP-2表达，但PKC抑制剂只能部分抑制MMP-2 mRNA及蛋白表达，而抑制ERK1/2及PKC几乎可以完全抑制MMP-2 表达〔21〕。

2.1.4 凝血酶促进血管内皮炎症因子表达 凝血酶通过PAR-1、PAR-4介导细胞因子、炎症介质释放〔22〕，上调血管内皮细胞多种黏附因子的表达〔23〕，如 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、E-选择素、P-选择素、ICAM-1、VCAM-1等，促进白细胞的活化及其与内皮细胞间的相互作用，增强白细胞穿透内皮的能力，介导血管外壁细胞的迁移，损伤血管，促进AS形成。

凝血酶诱导炎症因子表达的机制与核转录因子-κB(NF-κB)有关。关景霞等〔24〕观察到脑内注射凝血酶后，NF-κB活性增强，加入PAR1抑制剂CATG后，NF-κB激活被抑制。黄承芳等〔25〕认为凝血酶诱导的炎症变性反应还与JAK2-STAT3信号途径有关，JAK-STAT信号途径抑制剂可减轻凝血酶介导的炎症反应。

2.1.5 凝血酶促进血管内皮细胞凋亡 内皮功能受损是AS早期事件的始动环节，该损伤很可能是细胞凋亡增高所致〔26〕。凝血酶能诱导BMVEC凋亡，且存在一定的剂量依赖关系，使用凝血酶特异性受体PAR阻断剂水蛭素后，BMVEC凋亡受到明显抑制，表明凝血酶的促凋亡作用依赖于PAR受体的激活〔27〕。大剂量凝血酶与内皮细胞凋亡的相关性在其他组织中已有报道〔28，29〕。陈志斌等〔8〕研究结果显示脑内注射凝血酶 6 h后，Caspase-3蛋白表达明显增加，表明凝血酶是凋亡发生的重要物质;加入PAR-1抑制剂CATG后，可抑制脑内注射凝血酶后Caspase-3的激活，表明凝血酶可通过 PAR-1受体激活Caspase-3，诱导细胞凋亡的发生。

2.2 凝血酶对血管平滑肌细胞(VSMCs)的影响 VSMCs异常增生迁移在AS发生发展过程中起着重要作用〔30〕。方正旭等〔31〕研究发现0.5、1 U/ml凝血酶作用于体外培养的 VSMCs，在0、1、6、12、24、48、72 h 各时间段均有促增殖作用。Sacks等〔32〕研究发现凝血酶作用于VSMCs后引起细胞收缩及增殖与细胞内Ca2+升高有关。有学者认为凝血酶通过刺激血管内皮细胞分泌血小板源性生长因子(PDGF)-B而发挥有丝分裂作用，促进 VSMCs增生〔12，33〕。凝血酶作为丝裂原促 VSMCs增殖信号传导过程已成为近年来研究者关注的热点，目前研究认为其机制复杂，除具有G蛋白耦联受体途径使细胞迅速进入S期外〔34〕，还与JAK信号途径有关。有实验证实凝血酶可增加Jak2的活性〔35〕，Jak可介导早期生长应答基因 c-fos、c-jun mRNA表达，引起 VSMCs增殖。此外，凝血酶可诱导VSMCs内pp60c-src激活〔31〕，pp60c-src是典型的非受体 PTK，可使 Ras和PLC-γ1等多种蛋白酪氨酸磷酸化而激活，从而广泛参与促细胞增殖的信号转导。曾慧青等〔36〕研究了新信号通路STAT-5B/HSP27/FGF-2在凝血酶诱导的VSMCs增殖和迁移中的作用，验证了STAT-5参与凝血酶诱导的VSMCs增殖和迁移。近期研究发现，凝血酶通过PAR-1的蛋白水解激活，从而促进人皮肤成纤维细胞增殖，加入凝血酶抑制剂阿加曲班后，凝血酶的作用被抑制，失去了刺激细胞增殖的功能〔37〕，表明凝血酶促细胞增殖作用与PAR有关。

2.3 凝血酶对血管收缩的影响 张倩等〔38〕采用离体灌流血管环的方法，观察了凝血酶及其受体激动剂对大鼠离体胸主动脉和肺动脉的作用，并与体循环血管进行比较，发现凝血酶及PAR-1激动剂可诱导胸主动脉和肺动脉的收缩。然而，凝血酶及其受体激动剂诱导血管收缩的机制与肾上腺、去甲肾上腺素及苯肾上腺素不同，其平滑肌细胞收缩时钙的来源可能主要依赖于细胞内钙释放，而非外钙内流。凝血酶可能通过作用于其受体而发挥缩血管作用，其中PAR-1、PAR-4主要存在于血管内皮细胞，对血管张力起调控作用。而凝血酶对VSMCs收缩主要是由PAR-1介导〔39〕。生理条件下，凝血酶的细胞学作用主要通过内皮细胞介导，而在病理生理条件下，平滑肌细胞上的PARs则作用更明显。

2.4 凝血酶对血小板的影响 凝血酶可活化血小板使之发生聚集。陈小萍等〔40〕以凝血酶为诱导剂，采用荧光倒置显微镜观察田七总皂甙对凝血酶诱导的兔血小板聚集的影响。镜下观察到加入凝血酶的血小板黏连成一片，发生聚集;加入田七总皂甙作用后，随着药物浓度的增加，血小板逐渐松散，凝血酶诱导血小板聚集黏连作用被显著抑制。

凝血酶通过血小板表面PAR-1与PAR-4受体激活血小板，PAR-1或PAR-4模拟肽都足以诱导人血小板活化，并通过G蛋白发挥信号传导作用〔5〕。凝血酶激活血小板后使其具有与细胞黏附性蛋白结合的活性，可形成牢固的黏附和聚集块，导致血栓形成。过度激活的血小板不仅介导血小板聚集，还能激活巨噬细胞，促进粥样斑块的形成，是AS形成过程中不可忽视的环节之一〔41〕。由PAR-1介导的血小板活化途径主要在病理性血栓形成过程发挥作用。PAR-1受体抑制剂可阻断凝血酶介导的血小板激活而不影响凝血酶介导的纤维蛋白原裂解，据此而研发的药物SCH-530348，应用于临床可降低缺血性事件发生风险的概率，而不会明显增加机体出血的风险，已用于急性冠脉综合征的治疗和缺血性心血管事件的预防〔42〕。

2.5 凝血酶对凝集素样氧化低密度脂蛋白受体的影响 植物凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体(LOX-1)表达于血管内皮细胞、VSMCs、巨噬细胞、血小板和成纤维细胞中，介导氧化型低密度脂蛋白的摄入，参与巨噬细胞向泡沫细胞的转化，导致内皮功能紊乱、VSMCs凋亡，促进AS的发生发展〔43〕。

凝血酶可通过表皮生长因子受体诱导LOX-1表达增加。苏琳等〔44〕研究发现，在培养的牛主动脉平滑肌细胞中加入凝血酶及凝血因子Xa刺激后，LOX-1表达明显增加，表皮生长因子受体相关酪氨酸激酶抑制剂AG1478可显著抑制该作用。

2.6 凝血酶对凝血-纤溶系统的影响 AS的发生发展与凝血-纤溶调节系统密切相关。凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)作为凝血和纤溶的联系纽带，发挥抑制纤溶的作用，参与了AS的发生发展，其活性升高可能是AS的致病因素之一〔45〕。

血凝块形成后，凝血酶的激活会形成正反馈，其浓度不断升高，高浓度的凝血酶可活化TAFI;此外，血管壁损伤时释放血栓调节蛋白，与凝血酶形成凝血酶——凝血酶调节蛋白复合体，能使TAFI的激活效率提高1 250倍〔46〕。TAFI水平升高，下调纤溶，从而促进AS的发展。

机体内凝血系统一经激活，凝血酶即可使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，不仅能直接损伤血管壁，刺激VSMCs增生和迁移，引起血管内皮功能异常，而且可直接激活血管内皮细胞，促进黏附分子表达，导致内皮细胞功能失调〔47〕，诱导内皮细胞抗血栓性发生变化，凝血系统活性增加，纤维蛋白溶解系统活性降低，血管性血友病因子、TAFI、组织因子等促凝活性物质过度激活，血液处于高凝状态，增加血栓形成的危险，从而促进AS形成。

3 结语

AS形成是一系列复杂的分子和细胞改变的总结果，在这个慢性炎性反应的过程中，多种炎性细胞、血管细胞以及细胞因子相互作用，形成一个错综复杂的网络，最终导致AS形成。凝血酶通过受体非受体途径参与多个环节，影响内皮细胞、平滑肌细胞、血小板等的正常生理功能，诱导炎症反应、脂质浸润和血栓形成，加速AS进程。

凝血酶生物学效应的多样性不仅因为其受体的多样性，还在于凝血酶受体介导丰富的细胞间信号网络与其他信号转导通路的相互作用。VSMCs、动脉内皮细胞、血小板、巨噬细胞等多种细胞表面均有凝血酶受体存在。明确凝血酶在AS中的作用途径及其具体作用机制，并针对性地对凝血酶激活导致的病理环节进行干预，将为临床防治AS提供新的思路，并为有效的药物治疗提供理论依据。如最新研制的新药喜巴辛衍生物SCH-530348即是针对凝血酶受体PAR-1的抑制剂，能抑制凝血酶诱导的血小板聚集而不影响凝血酶介导的纤维蛋白原裂解，既有抗血栓的作用又不会增加出血风险的理想药物〔43〕。

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