Niche在干细胞心肌分化与异常发育中的表观遗传学调节*

余细勇

(广东省医学科学院，广东省人民医院，广东 广州 510080)

影响胚胎发育的环境因素有三个方面，即母体周围的外环境、母体的内环境和胚胎周围的微环境。胚胎周围的微环境即干细胞巢(niche)。Niche为干细胞生存、自我更新以及分化提供了相对稳定的微环境，能恰如其分地调控干细胞命运。这一微环境由和干细胞相邻的各种细胞、细胞外基质(extracellular matrix，ECM)以及多种细胞因子等构成，相互调节实现自我更新和分化的平衡调控。一旦这种平衡被打破，则干细胞的分化将出现异常，导致组织器官的发育异常。目前的研究还不清楚niche是通过什么途径，什么机制去影响并决定干细胞向心脏细胞分化的命运。

Niche与干细胞的相互作用包括直接作用和间接作用。细胞间的间接作用源于自分泌、旁分泌甚至是内分泌的众多的细胞因子对干细胞增殖和分化的调控。我们的研究显示类胰岛素生长因子(IGF－1)通过SDF－1/CXCR4通路促进骨髓间充质干细胞(MSCs)迁移。其它因子如Wnt信号通路及其产生此信号的细胞也对niche具有重要的调节作用。经典信号通路Wnt3a促进MSCs增殖，而非经典信号通路Wnt5a的作用具有两面性，在不同的环境中发挥抑制或促进MSCs增殖的作用。

先天性心脏病(CHD)是由于胚胎心脏在发育过程中受某种因素刺激而引起的心脏和大血管发育受阻和异常造成的心脏缺陷。临床上约有60%CHD病人并无遗传异常的事实提示我们:在DNA序列不变化的情况下，表观遗传的改变可导致CHD。在胚胎发育过程中，miR－1促进心脏祖细胞的形成，但是miR－133抑制此过程。心肌特异转录因子GATA4通过与心肌增强子－2(myocyte enhancer factor－2，MEF－2)和NKx2.5等结合调节心肌特异性基因MHC、MLC1/3、心肌肌钙蛋白C(cTnC)、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnI)和心房利钠肽(ANP)。我们的研究结果显示:将GATA4、Mef2c和Tbx5等基因或蛋白共同转染成纤维细胞或者间充质干细胞，以诱导其向心肌样细胞分化，结果显示，有70.6%细胞表达α－MHC，转染后1周，α－MHC阳性细胞中，有80%表达cTnT，显示出良好的应用前景。