血管生成素样蛋白2与炎症相关性疾病的研究进展*

赵苇苇，龚 伟，杨叶虹，胡仁明

(复旦大学附属华山医院内分泌科，上海 200040)

血管生成素样蛋白2属于血管生成素样蛋白家族(angiopoietin－ like proteins，ANGPTLs)，该类蛋白是近年来发现的新一类血管发生相关蛋白因子，属于分泌性糖蛋白。目前已知的ANGPTLs共有7个成员，分别为 ANGPTL1 ～7[1]。ANGPTLs与血管生成素具有一定的同源性以及相似的结构特征:氨基端卷曲螺旋结构域(coiled－coil domain，CCD)和羧基端纤维蛋白原样结构域(fibrinogen－like domain，FLD)[2]，但 ANGPTLs 均不能与血管生成素受体/酪氨酸激酶Tie1或Tie2结合，在功能上也表现出多样性。已经证实ANGPTL1及ANGPTL4会对血管发生起抑制作用，ANGPTL3和ANGPTL6具有促血管发生作用，同时，ANGPTL3及 ANGPTL4还具有调节糖、脂及能量代谢的作用，ANGPTL6具有抗肥胖及胰岛素抵抗的作用[1]。目前，对于 ANGPTL2和 ANGPTL5的研究仍相对有限。

1999年Kim等[3]从人的心脏组织中克隆寻找新的血管生成素家族成员时首次发现了ANGPTL2，并克隆了其cDNA。他们同时发现，经COS7细胞(非洲绿猴肾成纤维细胞)重组表达得到的 ANGPTL2能够促使内皮细胞出芽。脂肪组织、心脏、骨骼肌、肺脏、肾脏、小肠、脾脏和胃均有丰富的 ANGPTL2 mRNA表达，特别是在内脏脂肪组织 ANGPTL2 mRNA有大量表达。同时敲除ANGPTL1和ANGPTL2后可以促使斑马鱼胚胎发育早期的肌间新生血管芽受损，以及背主动脉周围凋亡细胞数量增加，而给予活性蛋白激酶B(Akt)mRNA后，可以改善受损的血管发育。此外，ANGPTL2可以通过磷脂酰肌醇－3－激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号途径对人的脐静脉内皮细胞发挥抗凋亡作用[2]。最新研究表明，ANGPTL2还可能是参与慢性低度炎症性疾病发生及发展的重要信号通路介质。目前普遍认为肥胖、糖尿病、心血管病、肿瘤及自身免疫性疾病等都是一种慢性低度炎症性疾病，其与普通概念上的微生物感染获得的炎症不同，是一种先天免疫系统失调导致的慢性低度炎症的亚临床过程，主要表现为组织中巨噬细胞大量浸润、炎症因子产生异常以及炎症信号通路的激活。

1 ANGPTL2病理生理机制和信号途径

炎症状态下单核/巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子－α(tumor necrosis factor－α，TNF－α)可以诱导氧化应激，通过激活蛋白激酶哺乳动物不育系20样激酶1(mammalian sterile 20－like kinase 1，MST1)、三磷酸鸟苷酶Ral和c－Jun氨基端激酶(c－Jun N－terminal kinase，JNK)信号通路，抑制Akt依赖的叉头框蛋白O1(forkhead box protein O1，FoxO1)蛋白磷酸化，促进FoxO1蛋白核转入及增强FoxO1的转录活性。FoxO1与ANGPTL2启动子上的胰岛素应答元件顺式调控增强子(－1457/－1258 nt)区域特异性结合，通过PI3K/FoxO1通路上调3T3－L1脂肪细胞的ANGPTL2 mRNA表达，促进单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein－1，MCP －1)、白细胞介素1β(interleukin－1β，IL－1β)和IL－6的基因转录，参与炎症及胰岛素抵抗过程。胰岛素可以通过PI3K－Akt/PKB信号通路使位于细胞核内的FoxO1易位，降低FoxO1与ANGPTL2启动子区域的结合，具有负调节靶基因ANGPTL2的功能[4]。慢病毒介导的shRNA干扰FoxO1基因表达后同样可以抑制ANGPTL2启动子的转录活性，降低TNF－α诱导的3T3－L1脂肪细胞ANGPTL2的表达。目前已知整合素是ANGPTL2的功能性受体。ANGPTL2可以通过整合素α5β1信号途径作用于内皮细胞，调节树突状细胞内Rho鸟苷三磷酸酶Rac1的表达，刺激血管内皮细胞核因子 κB(nuclear factor κB，NF － κB)的核易位和NF－κB抑制蛋白IκB的降解，诱导血管内皮细胞炎症级联反应，导致炎性细胞因子IL－1β、IL－6和基质金属蛋白酶9的表达增加[5]。同时ANGPTL2可以通过整合素α4或β2作用于单核/巨噬细胞，促进细胞间黏附因子、血管细胞黏附分子和选择素等黏附分子的表达，诱导单核/巨噬细胞趋化和炎症改变。近年发现白细胞整合素信号通路可以调节 Toll样受体 4(Toll－like receptor 4，TLR4)信号，参与先天免疫反应应答。而ANGPTL2羧基端具有纤维蛋白原样结构域，纤维蛋白原是单核细胞固有TLR4的配体[6]。因此 ANGPTL2还可能具备TLR4配体的功能，参与慢性低度炎症性疾病的发生及发展[7－8]。

2 ANGPTL2与代谢综合征

脂肪组织不但是能量储存器官，而且是功能活跃的内分泌器官，脂肪因子在代谢综合征的发生、发展过程中起着重要的作用，尤其是肥胖状态下内脏脂肪组织分泌的促炎症脂肪因子可直接导致胰岛素抵抗和血管损伤。ANGPTL2 mRNA主要在内脏脂肪组织表达，研究表明，它是联系肥胖与脂肪组织炎症和全身胰岛素抵抗的重要介质[5]。肥胖脂肪组织的慢性缺氧及内质网应激状态可明显诱导ANGPTL2 mRNA表达量上调，致使肥胖小鼠的脂肪组织ANGPTL2 mRNA表达量及血清ANGPTL2蛋白浓度增加。肥胖及其相关代谢性疾病患者循环中的ANGPTL2蛋白水平也呈上升趋势。健康人群循环中的ANGPTL2蛋白水平与体重指数、腰围和血清C反应蛋白(C－reactive protein，CRP)水平呈正相关。糖尿病患者循环ANGPTL2蛋白水平增高，其水平与内脏脂肪面积(行MRI扫描)、稳态模型胰岛素抵抗指数和血清CRP水平呈正相关，与高胰岛素正糖钳夹试验检测的葡萄糖代谢率(M值)呈负相关。对肥胖的糖尿病患者进行吡格列酮(一种PPARγ激动剂，可减少内脏脂肪量，抑制炎症和改善胰岛素抵抗，具有独特的降糖作用)治疗后，血浆ANGPTL2蛋白水平随着内脏脂肪量的减少而下降。此外，在3T3－L1脂肪细胞培养基中给予PPARγ激动剂，24 h后细胞分泌的ANGPTL2 mRNA表达水平减半，与肥胖糖尿病患者吡格列酮治疗后血浆ANGPTL2蛋白水平下降的结果一致。这些结果都表明抑制小鼠ANGPTL2的表达后可以改善机体的胰岛素敏感性，而吡格列酮的降糖作用也可能与减少ANGPTL2的生成有关。

ANGPTL2基因敲除小鼠高脂喂养后，小鼠体重、脂肪组织巨噬细胞浸润及炎症因子表达、内脏及皮下脂肪含量、肝脏及骨骼肌组织脂质累积均较野生型小鼠明显减少，肝脏和骨骼肌胰岛素敏感性得到明显改善[5]。而脂肪组织特异性过表达ANGPTL2的转基因小鼠则呈现相反表现。体外研究发现，TNF－α可以诱导3T3－L1脂肪细胞ANGPTL2 mRNA表达增加，参与肥胖诱导的炎症及胰岛素抵抗过程，而胰岛素可以负调节靶基因 ANGPTL2的功能[4]。此外，ANGPTL2羧基端纤维蛋白原样结构域可能具备TLR4配体的功能，参与慢性低度炎症性疾病的发生及发展。然而，近期关于ANGPTL2在糖尿病小鼠的研究发现[9]:重组ANGPTL2蛋白干预2型糖尿病模型db/db小鼠4周后，小鼠出现血糖、胰岛素、甘油三酯和脂肪酸水平的下降以及血浆脂联素水平的增加，糖耐量及胰岛素抵抗得到改善。体外实验发现重组ANGPTL2蛋白可以增加脂肪细胞脂联素的表达，通过刺激胰岛素依赖的Akt及其底物磷酸化，降低特定Akt激酶抑制蛋白毛球族同源物3(tribbles homolog 3，TRIB3)水平来刺激胰岛素敏感性。ANGPTL2小干扰RNA干预前脂肪细胞后可以阻止其向脂肪细胞的分化，并减少脂联素的表达，导致胰岛素抵抗。该结果似乎与既往研究不符。作者认为这是由于转基因和基因敲除小鼠与db/db小鼠所代表的疾病状态不同。ANGPTL2转基因或基因敲除小鼠是随着年龄增加逐步发展为糖尿病或出现糖尿病抵抗状态，可用于研究ANGPTL2在糖尿病发病机制中的作用;而8周龄的db/db小鼠在研究之前已显示出严重的糖尿病和炎症状态，ANGPTL2干预db/db小鼠可用于研究ANGPTL2在糖尿病进展中的作用。因此作者认为ANGPTL2在2型糖尿病的不同阶段发病机制中可能扮演着不同角色。

3 ANGPTL2与心血管疾病

冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)患者循环中的ANGPTL2蛋白水平明显高于正常对照人群。CAD多支病变患者循环中的ANGPTL2蛋白浓度高于CAD单支病变患者[10]。因为ANGPTL2可通过整合素 α5β1/Rac1/NF－κB通路诱发血管炎症，而动脉粥样硬化早期特征表现为血管损伤和炎症反应，因此ANGPTL2可能直接参与动脉粥样硬化的发生和发展。此外，吸烟的CAD患者乳内动脉内皮细胞ANGPTL2 mRNA表达量高于不吸烟的CAD患者。因为吸烟与炎症的发展密切相关，吸烟可以增加动脉粥样硬化的发生风险，所以在吸烟诱发心血管疾病的过程中，ANGPTL2可能是一种重要的介质。而且血清ANGPTL2蛋白水平与血清CRP水平呈正相关，CRP是动脉粥样硬化风险的重要标志物[11]，但其并不能促进动脉粥样硬化的发展[12]，因此循环中的ANGPTL2可能成为冠心病发病的一个更重要的风险标志物。日本成人高胆固醇处理一级预防随机双盲MEGA研究和欧洲吡格列酮对大血管事件影响的前瞻性临床PROactive研究均显示吡格列酮治疗可以减少2型糖尿病高危患者心血管事件的发生[13－14]，其原因尚不清楚。吡格列酮治疗后，循环中的ANGPTL2蛋白减少，血糖及全身胰岛素敏感性得到改善可能是其原因之一。因此，阻断ANGPTL2信号通路可能在预防及治疗冠心病方面具有显著效果。除此之外，研究发现ANGPTL2在腹主动脉瘤患者和CaCl2诱导的腹主动脉瘤小鼠模型浸润的巨噬细胞中大量表达[15]。将小鼠ANGPTL2基因敲除可以减缓CaCl2诱导的腹主动脉瘤的发展，表现为动脉瘤的缩小、血管结构破坏减轻、促炎细胞因子和基质金属蛋白酶9表达下降，而主动脉瘤血管壁内浸润的巨噬细胞数量没有显著差异。接受ANGPTL2基因缺乏骨髓移植的野生型小鼠腹主动脉瘤的发展也受到显著抑制。体外实验也发现ANGPTL2基因缺乏的巨噬细胞促炎细胞因子和基质金属蛋白酶9的表达水平显著下降，给予外源性ANGPTL2蛋白后可逆转。因此，巨噬细胞来源的ANGPTL2可以通过诱导血管壁炎症和细胞外基质降解促进腹主动脉瘤的发展。

4 ANGPTL2与糖尿病微血管病变

已知ANGPTL2的表达并不局限于脂肪组织，这表明ANGPTL2也可能导致其它器官组织的病变，特别是在慢性低度炎症性疾病，例如糖尿病微血管并发症等。国内在对糖尿病肾病肾小球基因表达谱的研究中发现，ANGPTL2在糖尿病肾病患者肾小球中的表达水平明显上升[16]。随着肥胖程度的加剧，高血糖、蛋白尿的出现，ANGPTL2在db/db小鼠肾脏中的表达无论从mRNA水平还是从蛋白水平均显著升高，且ANGPTL2基因只在肾小球表达，足细胞是ANGPTL2的特异性产生细胞[17]。糖尿病肾病患者肾小球ANGPTL2 mRNA和蛋白表达也都上升，这与微血管和内皮的炎症异常密切相关[18]。后续研究发现，糖尿病肾病患者ANGPTL2表达主要与3个内皮损伤特征显著相关，包括肾小球微血管瘤形成、内皮细胞炎性浸润及泡沫化变性[19]。血管内皮损伤和白细胞的募集是糖尿病肾病发展的关键步骤，ANGPTL2在该病的发病机理中起着重要作用[20－21]。类似的，糖尿病视网膜病变患者房水中ANGPTL2蛋白水平也显著增加，可能与缺氧导致的ANGPTL2表达水平上升有关。ANGPTL2植入剂可以促进小鼠角膜组织大量新生血管的生成[5]，诱导血管炎症，增加血管通透性，潜在恶化糖尿病视网膜病变病理状态。因此，研究ANGPTL2在糖尿病微血管并发症(包括糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病)发生及发展中的作用有重要意义。

5 ANGPTL2与肿瘤

缺氧不仅在糖尿病微血管病变病理状态下很常见，在肿瘤的生长、侵袭和转移等恶性生物学行为中也至关重要。癌相关成纤维细胞是肿瘤间质中数量最丰富的细胞类型，它可诱导和促进上皮细胞恶性转化，刺激肿瘤的生长、侵袭和转移。研究表明，某些肿瘤的癌相关成纤维细胞表达有ANGPTL2蛋白，给予这类肿瘤抗血管内皮细胞生长因子治疗无效[22]，同时ANGPTL2在肿瘤组织中的其它一些癌细胞中也有表达。已知恶性腺泡状软组织肉瘤患者组织中血管生成相关基因ANGPTL2表达水平明显上升[23]。缺氧和内质网应激可以上调ANGPTL2的表达，而缺氧和内质网应激在慢性低度炎症性疾病，包括肥胖脂肪组织和肿瘤组织炎症中很常见。因此，ANGPTL2信号可能是这两种疾病导致慢性低度炎症的关键因素。肥胖可以增加多种肿瘤的发病风险[24]，例如食道癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌等。肥胖个体循环中包括ANGPTL2在内的炎性介质表达增加，可能参与癌症的形成。此外，最新研究发现化学诱导的鳞状细胞癌小鼠皮肤组织ANGPTL2表达增加[25]。在皮肤上皮细胞过表达ANGPTL2的转基因小鼠诱导鳞状细胞癌后，鳞状细胞癌上皮向间质的转变以及肿瘤血管生成和淋巴管生成均显著增加，促进肿瘤转移到远处器官和淋巴结，小鼠生存期缩短。相反，ANGPTL2基因敲除小鼠化学诱导鳞状细胞癌模型，皮肤组织癌症发生、肺和淋巴结的转移减少，生存期延长。非小细胞肺癌患者肺组织ANGPTL2蛋白表达水平较对照组也显著增加，且肺癌组织中ANGPTL2表达水平高的患者术后生存期较ANGPTL2表达水平低的患者显著缩短[26]。在进展期肿瘤细胞中出现上调的T细胞活化核因子，活化转录因子2和c－Jun等转录因子能够增加ANGPTL2的表达。肿瘤细胞来源的ANGPTL2可以通过自分泌/旁分泌方式增加体外细胞的运动能力和侵袭力，呈现肿瘤转移的侵袭性。这些研究结果均证明了ANGPTL2是炎性癌变和转移的重要促进因子。

6 ANGPTL2与自身免疫性疾病

类风湿性关节炎是一种病因未明的慢性全身性炎症疾病。最近报道，在类风湿性关节炎的发病机制中，ANGPTL2作为炎症介质发挥了重要的作用[27]。ANGPTL2 mRNA和蛋白在类风湿性关节炎患者增厚的滑膜大量表达，特别是在成纤维细胞样和巨噬细胞样的滑膜细胞中大量表达。ANGPTL2可以促进类风湿性关节炎患者滑液中CD14+CD16－单核细胞趋化性显著增强。与骨关节炎相比，ANGPTL2在类风湿性关节炎患者关节腔中的表达显著增加，表明ANGPTL2的表达可能与炎症活动相关。类风湿性关节炎疾病活动期患者循环中的ANGPTL2蛋白水平显著升高，而正常人群及类风湿性关节炎疾病静止期患者循环中的ANGPTL2蛋白水平没有显著差异，因此，ANGPTL2可能作为监测类风湿性关节炎疾病活动性的指标。皮肌炎是一种皮肤和肌肉的弥漫性非感染性炎症疾病。研究发现皮肌炎患者皮疹角质细胞中ANGPTL2 mRNA和蛋白表达均显著增加[28]。在小鼠的皮肤组织，通过角蛋白K14启动子过表达ANGPTL2后可以出现类似皮肌炎的表现，小鼠局部皮肤出现红肿，大量白细胞黏附到毛细血管后微静脉，血管通透性增强等炎症反应。慢性缺氧可以诱导角质细胞ANGPTL2的表达。给角质细胞注入外源性ANGPTL2后可以通过整合素α5β1/Rac1/NF－κB信号通路诱导血管内皮细胞炎症级联反应，导致炎性细胞因子IL－1β和IL－6表达增加。因此，推断角质细胞来源的ANGPTL2通过诱导皮肤组织慢性炎症参与皮肌炎的发病过程。此外，ANGPTL2在特应性皮肌炎和系统性红斑狼疮患者的皮肤组织中也表达上调，提示ANGPTL2可在多种病理状态下表达，不仅可以促进皮肌炎，还可以促进其它慢性炎症相关的皮肤疾病的发生及发展。

近年来，随着慢性低度炎症性疾病概念的提出以及研究的深入，炎症已成为包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、肿瘤及自身免疫性疾病等重大人类疾病的重要致病因素和疾病表现。作为一类新兴的血管发生相关因子，已有的基础实验和临床研究均表明ANGPTL2具有诱发炎症、胰岛素抵抗和癌变等特性。目前，对ANGPTL2的研究还处于探索阶段，对其转录的调控及作用的靶组织和受体的研究以及其在慢性低度炎症性疾病中确切分子机制的研究，将有助于了解ANGPTL2的病理生理作用，为临床疾病的治疗提供理论依据。

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