胰淀素表达的调控及病理意义*

蔡 坤， 齐东飞， 侯新伟， 乐颖影

(中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，上海，200031)

国家自然科学基金重点项目(No.30830050)；国家自然科学基金重大国际合作项目(No.81220108002)

△通讯作者 E-mail: chen1216@fudan.edu.cn

胰淀素表达的调控及病理意义*

蔡 坤， 齐东飞， 侯新伟， 乐颖影△

(中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，上海，200031)

胰淀素是2型糖尿病患者胰岛淀粉样沉积的主要成份。胰淀素可诱导胰岛β细胞凋亡,促进2型糖尿病发生发展。肥胖症和早期2型糖尿病患者血浆胰淀素水平升高,其机制尚不清楚。鉴于肥胖症是2型糖尿病的重要危险因子,肥胖症患者血中脂肪酸、炎症因子(TNF-α、IL-6、MCP-1等)显著升高,我们利用小鼠胰岛β细胞株MIN6及原代培养小鼠胰岛研究了脂肪酸和炎症因子对胰岛β细胞胰淀素表达的调节作用及分子机制。发现脂肪酸、TNF-α、MCP-1能促进胰淀素表达,脂肪酸通过钙离子动员、PKC激活及蛋白质合成上调胰淀素表达。小鼠喂饲脂肪乳剂后血浆游离脂肪酸水平升高,胰岛合成和分泌胰淀素增加。TNF-α通过PKCζ-JNK-AP1、PKCζ-ERK-AP1及 PI3K- NF-κB 相关的信号通路诱导胰淀素表达。MCP-1诱导胰淀素表达的分子机制涉及Ca2+-ERK1/2、PKC-JNK、AP-1相关的信号通路。研究发现,血浆胰淀素浓度在超重/肥胖人群中显著高于正常体重人群,胰淀素水平与炎症标志物和代谢综合征具有很强的相关性。胰淀素与代谢综合征的相关性独立于已知的代谢综合症危险因子(肥胖、炎症标志物和胰岛素抵抗)。上述结果提示,在生理情况下,脂肪酸对胰淀素表达的上调可能有助于其参与代谢稳态的维持;但在长期高脂饮食、肥胖症等情况下,血中脂肪酸、TNF-α和MCP-1升高可刺激胰淀素合成和分泌,后者可进一步影响胰岛细胞功能,促进淀粉样蛋白沉积,从而促进糖尿病的发生和发展。