诱导性多能干细胞治疗血管性疾病的机制*

向萌，全晶，李宁，吴仪，梁秋娟，乐丽丽，薛蓉，王丽，解晶心，宁艳霞，孟丹，王新红，陈丰源，陈思锋

(复旦大学基础医学院生理与病理生理系，上海 200000)

干细胞具有巨大的潜在应用价值，诱导多能干细胞(iPS)可由患者自身细胞转化而来以减少免疫原性，因而承载着更多的期待，然而，干细胞治疗面临严重副作用等挑战。我们发现iPS与血管内皮细胞(EC)的黏附能力大于iPS迁移出血管的能力和速度可能是干细胞栓的成因。静脉注射的iPS(iv－iPS)可选择性地归巢到损伤部位，对动脉机械损伤、动脉粥样硬化、移植血管排异、肾缺血再灌注损伤、脑卒中等均有治疗作用。通过调节iv－iPS剂量和活性状态，可避免干细胞栓和畸胎瘤的发生。iPS－EC相互作用及其机制研究未见报道。我们通过筛选发现iPS表面VLA－4(由整合素α4和β1组成)是介导iPS与EC黏附的关键，其在EC上的相应配体是VCAM－1，VLA－4在iPS上的基础表达非常高，而VCAM－1主要在激活的EC上表达，因而循环iPS的着床取决于VCAM－1表达的量和部位。抑制VCAM－1、整合素α4或β1合成以及可溶性VCAM－1可抑制VCAM－1与VLA－4结合、阻断iPS－EC黏附和在体内的选择性着床、阻断iv－iPS的治疗作用。在无急性炎症的小鼠单侧输尿管梗阻模型上，iv－iPS无法选择性地着床于受累肾脏，但如果事先给肾血管转染VCAM－1，则iv－iPS无选择性地着床于受累肾脏。本研究提示VCAM－1/VLA－4介导的iPS－EC相互作用决定iPS归巢和治疗作用，调节iPS剂量或VCAM－1/VLA－4蛋白亚单位的表达可取得最佳的iPS治疗效果。