铝中毒解毒剂DHPO的研究进展

李红梅 王 凡 李艳飞 佘 玥

（1.黑龙江科技职业学院制药工程系，双城 150111；2.黑龙江省兽药饲料监察所，哈尔滨 150030；3.东北农业大学动物医学院，哈尔滨 150030）

近年来，随着检测方法的改进和研究的深入，铝的毒性作用日益受到人们的重视。中国疾病预防控制中心监测显示，中国居民膳食中铝的含量较高，己成为威胁人们身体健康的隐患之一（盛明纯，2006）。铝与透析性脑病、阿尔茨海默症、骨软化症等疾病密切相关（Prasunpriya N，2002）。因此，研究铝中毒相应的治疗药物在人体中的作用及对健康的影响，已成为环境、医学、生物工作者高度关注的重大前沿课题。

自20世纪70年代，国内外学者对开发减轻铝负荷的药物进行了大量研究。过去曾采用肾移植及血浆除去法，但尚无特别成功的经验，且价格昂贵。目前，临床治疗铝中毒主要倾向于使用螯合剂，研究发现1，2-二甲基-3-羟基-4-吡啶酮（DHPO）是一种新型的铝螯合剂。但许多实验还不成熟，多数观点尚无完整、直接的证据。因此，本文就近几年来开发铝中毒解毒剂DHPO的最新研究进展总结如下。

1 铝螯合剂DFO的研究概况

螯合剂治疗金属中毒性疾病是一种比较有效的治疗方式，其基本原理是螯合剂与金属离子结合形成金属螯合物，排出体外，从而降低体内金属离子的浓度。乙二胺四乙酸（EDTA）曾用作铝的螯合剂进行排铝，但因为不能在细胞内扩散，所以临床实验无效。大量实验表明，去铁胺（DFO）是一种排铝效果好的药物，能降低骨、脑及其他组织中的铝蓄积（M.J.A.Janssen，1996）。1979年DFO第1次用于排铝，成功的降低1例透析性脑病患者体内的铝含量。但DFO为天然微生物生长素，有其成本高，不能合成，口服无效等缺点，且只能通过肌肉或静脉注射给药，许多患者因难以承受这种痛苦而放弃治疗。同时，DFO毒性较大，应用DFO试验会导致很多问题。单次应用DFO（40 mg/kg）即可造成由于眼部损害导致的持久性视觉丧失。铝中毒的治疗过程中，应用20～40 mg/kg的DFO与患者并发严重而致命的毛霉菌病有关，其发生率高到令人难以接受。因此，DFO并不是一种理想的铝螯合剂。

2 DHPO作为新型铝螯合剂的优点

DHPO最先由艾塞克斯大学的Robert Hider及其同事合成，2000年首次作为替代DFO的铁螯合剂进入临床，成为一种有效的治疗铁过多的螯合剂。近年来已有学者利用Al3+与Fe3+均为三价金属离子，且半径相似的特点，把DHPO作为一种新型铝螯合剂进行动物实验。

大量的研究表明，DHPO口服能吸收，吸收进入体内后，铝与DHPO螯合的稳定常数大于1030，远大于铝与DFO的1023。DHPO能够将血清中的铝快速的转移出体外，DHPO代谢成葡萄糖醛酸共轭物，此代谢产物与DHPO原形、结合金属的DHPO复合物以尿液形式排出体外。DHPO属于一种低毒化合物，在1/2LD50具有一定的生殖毒性，但可以在42 d基本恢复(董怀军，2009）。因此，DHPO作为新型铝螯合剂具有口服有效、螯合铝的效率高、能够化学合成、价格低廉、相对安全、副反应少[4]等优点。

3 DHPO解毒机制及作用

3.1 DHPO对铝染动物抗氧化系统的恢复作用

研究表明，脂质过氧化是铝毒作用的起点（张忠贤，1999）。谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）为机体内的抗氧化酶，可清除脂质过氧化物；丙二醛（MDA）可通过酶系统和非酶系统产生氧自由基，并形成脂质过氧化物，使组织细胞受损伤。人们常用这三项指标来反映机体的脂质过氧化水平。

大量实验发现，铝可启动细胞的脂质过氧化，降低SOD和GSH-Px的活性，造成各种酶类、载体、受体、通道、蛋白损伤，使机体免疫功能下降（张忠贤，1999；王众等，2008）。禚金花（2007）研究表明DHPO通过促进脑组织中铝的排出，提高SOD及GSH-Px的活力，降低MDA含量，减少脂质过氧化的发生，恢复铝所导致的海马组织病理改变。董怀军[9]研究发现DHPO可以提高抗氧化酶SOD和GSH-Px的活性，清除体内的活性氧及其代谢产物，降低脂质过氧化反应，防止氧化应激造成的细胞氧化损伤细胞发生老化及引发凋亡。张雅楠等（2008）对大鼠染铝8周后分别给予不同剂量的DHPO 2周，测定心肌组织中酶含量，结果显示，DHPO能有效的排除大鼠心脏中蓄积的铝，改善心肌过氧化损伤，恢复血清心肌酶的活力。可见，DHPO可通过提高机体抗氧化酶的活性，减少铝蓄积所导致的脂质过氧化发生，从而降低细胞损伤程度。

3.2 DHPO对铝致细胞凋亡的影响

凋亡是一种主动的细胞死亡，是动物机体组织清除受损、衰老或多余细胞的一种自杀性过程[8]。机体中，当正常细胞被不正确地启动了程序性死亡过程而造成细胞过量死亡，就会引起病理损害。细胞凋亡过程需要特定的基因调控以及蛋白的合成，其中Bcl-2家族是重要的抑制凋亡蛋白，Bax是Bcl-2家族中研究最广泛的促凋亡蛋白。Bcl-2/Bax比值决定细胞受到凋亡刺激后是否进入凋亡状态。

铝的慢性毒作用可以诱导神经细胞凋亡，造成严重的神经元损失，从而在许多退行性疾病的发生发展过程中起着重要的作用（张勤丽，2005）。研究发现，DHPO通过排出脑内的铝，降低脑内铝含量，减少有害因素的刺激，使Bcl-2蛋白浓度增加，异源二聚体增多，同时降低Bax浓度，从而使调亡趋势减弱（姚玉娜，2006）。目前，有关DHPO对铝致机体细胞凋亡的影响和机制的报道尚不多见，其具体作用仍有待研究。

3.3 DHPO解毒作用的其他研究

研究显示，DHPO通过排除体内蓄积的铝，而降低乙酰胆碱酯酶（AchE）的活性，减少乙酰胆碱（Ach）水解，从而改善中枢神经递质功能（董怀军，2005）；李红彦等（2009）证明，DHPO能够升高铝染毒大鼠脑组织中兴奋性氨基酸类神经递质的含量，降低抑制性氨基酸类神经递质的含量，对中枢神经系统有明显的保护作用。

DHPO能够显著改善铝染毒小鼠海马的病理损害，对于铝中毒引起的空间记忆能力损伤，亦有一定的恢复作用（董怀军，2005）；姚玉娜等（2006）研究研究结果显示，DHPO排铝效果显著，能够改善铝染毒小鼠的学习记忆能力.

在禚金花等（1999）的实验中，铝染毒组大鼠脾脏、附睾中的铝含量均显著高于对照组，铝+DHPO低、中、高剂量组显著低于铝染毒组。铝染毒组肝组织铝含量明显高于对照组，铝+DHPO低、中、高剂量组均明显低于铝染毒组，铝+各DHPO剂量组血清中总蛋白含量均显著高于铝染毒组[6]。各组肾组织铝含量亦明显低于铝染毒组[7]。

4 展望

综上所述，铝对人体的多种组织器官均有不良影响。近几年研究证明，DHPO可从脑、肝脏、肾脏、脾脏和生殖系统等组织器官夺取铝，从而对机体起到保护作用。但DHPO的合理使用剂量仍未见报道，其具体作用机制仍有待进一步完善。因此，如何安全使用DHPO，将对预防和治疗铝中毒疾病具有广阔的应用前景。

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[3]李红彦.DFP对慢性铝染毒大鼠脑组织中氨基酸类神经递质的调节机制的研究[D].中国优秀硕士学位论文全文数据库，2009

[4]张勤丽.铝致神经细胞凋亡机制的体外实验研究[D].中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士），2005

[5]张忠贤.铝与脂质过氧化[J].国外医学卫生学分册，1999，26（4）：219-224

[6]张雅楠，刘萍，郝丽娜，等.铝螯合剂对染铝大鼠心脏毒性的保护作用[J].山东大学学报（医学版），2009，47（8）：126-127

[7]盛明纯.铝对人体健康影响的研究进展综述[J].安徽预防医学杂志，2006，12（1）：48

[8]姚玉娜.DHPO对慢性铝染毒动物保护作用的机理研究[D].中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士），2006

[9]董怀军.DHPO对铝中毒小鼠的治疗作用机理及其毒理学研究[D].中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士），2005

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[11]禚金花，刘萍，郝丽娜，等.铝螯合剂对铝染毒大鼠肝脏中铝的排出和血清蛋白质及胆红素的影响[J].环境与健康杂志，2007，24（9）：680-682

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