肝脏铁负荷的MRI定量研究进展

郝 丽，刘爱连

（大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116011）

铁元素是人体必需的微量元素之一，是构成血红蛋白、参与氧化反应及细胞增殖的必需元素，它广泛参与重要的生命代谢过程。正常人体的含铁量为3～4 g，男性平均约3.8 g，女性平均约2.3 g。人体内铁元素超过正常值会对人体造成危害，这种现象被称作“铁超负荷”。通常认为，血清铁蛋白浓度>300 ng/mL，转铁蛋白饱和度>45%时即可以诊断为铁超负荷[1]。越来越多的研究表明，很多慢些疾病的发生都与铁负荷有关。MR可以敏感的检测体内铁浓度变化所导致的局部磁环境的改变。近年来，随着MR技术的发展，尤其是一些定量测量肝铁新技术的应用，如R2*序列，可对肝脏铁含量进行测量分析，并可判断疾病的发展阶段及预测疾病的发展趋势。本文就肝脏铁正常代谢、与肝铁检测相关的MR技术以及最新的研究进展进行综述。

1 肝铁代谢异常的危害及临床意义

1.1 肝铁代谢

人体铁的主要来源于食物，成人每天应从食物中摄取铁1～2 mg，铁的吸收部位主要在十二指肠和空肠上段的黏膜。肝脏是体内铁代谢的重要器官，也是体内最大的贮铁器官。铁超负荷后，体内70%的铁沉积在肝脏，所以测量肝脏铁含量是体内铁负荷的主要指标。

1.2 肝铁负荷危害

铁的肝毒性是由于铁在肝脏的过量积聚和铁对氧化应激的催化作用[2]。铁过量通过活性氧中间体导致脂质过氧化损伤及影响T细胞和肝脏Kupffer细胞的功能，从而导致肝细胞损伤及肝细胞核的变性。肝铁负荷过重可以导致肝细胞损伤和肝功能损害，并且还可进一步发展为肝纤维化及诱导和促进肿瘤的发生[3]。许多学者研究发现肝脏铁负荷过重与纤维化呈正相关[4]。此外，乙型肝炎病毒是我国肝硬化发病的主要原因，由于铁与肝炎病毒具有协同毒性作用，铁负荷过重将促进、加剧肝纤维化及肝硬化，加剧肝脏损伤，并且病变治疗效果亦受到影响[5]。还有研究表明，癌前病变多为含铁的肝硬化再生结节，铁沉积在合并肝细胞癌的肝硬化病例中明显增加[6]。

1.3 检测肝脏铁负荷的意义

①对肝脏的纤维化进行初步分级，根据肝脏铁负荷判断肝脏纤维化程度。②检测含有铁的肝硬化结节并量化其内的铁含量，推测预算癌症发生的概率及铁含量与发生肝癌之间的关系。③铁质沉着可降低干扰素治疗病毒性肝炎的疗效，因此评估肝铁含量在铁剂治疗中的价值可以指导其治疗方案[7]。

2 活体内肝脏铁含量的测定及定量方法

2.1 肝铁含量测量方法

目前，主要应用肝穿刺活检技术对体内铁沉积进行测量，这是肝脏铁沉积诊断的“金标准”。但由于肝铁沉积分布不均匀，穿刺活检取样不能准确、全面地反映整个肝脏铁沉积的程度，且肝穿刺活检是一项有创性检查，具有操作局限性及不宜重复性的问题。临床实验室检查，如血清铁蛋白，血清铁等指标可靠性差，不能直接反应体内铁贮积的情况，受多种因素如感染、炎症、肝脏疾病的影响，无法早期检测铁负荷[8]。一些非侵入性技术在测量肝铁含量的方法还包括超导量子干涉仪SQUID，使用非常低的磁场和非常敏感的探测器可以测量肝脏铁含量，但是因为该设备价格昂贵，无法广泛应用于临床[9]。

近年来，国外不少学者应用MRI技术进行肝脏铁沉积诊断研究，MRI与前者比较具有更高的灵敏度及重复性。国内外学者应用不同的MRI技术来评估肝脏铁负荷[10-11]。信号强度的改变尤其是T2WI序列在临床应用诊断肝脏铁负荷起关键性作用。MR信号的变化是弛豫时间T2和T2*间接变化的结果，是可以直接测量的。由于组织内含铁血黄素沉着，肝铁颗粒导致周围氢质子的T1、T2时间缩短，以T2时间缩短更明显，同时，由于顺磁性效应，导致磁场的不均匀，这些因素均导致SE上T2及GE序列上的T2*时间缩短[12]，在T2及T2*加权像上的铁沉着器官的信号强度明显减低。MRI诊断的敏感度可达100%，为临床肝脏铁含量测定提供了一种无创的检查方法。早期的研究是使用常规SE序列，它对轻度铁沉积敏感度低，而GE序列T2*加权像对与铁的顺磁性效应造成的磁场不均匀性更敏感，对轻度铁沉积敏感性高，可检测出血清铁及铁蛋白正常的轻度铁沉积。长TE的GE序列可敏感的检测出轻度的铁沉积。

一些文献[13-15]认为脂肪肝、肝脏纤维化及肝硬化不会对结果产生影响，Gandon等[15]研究认为，肝脏纤维化对铁肌肉信号强度比不会产生影响。该学者另一篇文章[13]及Herbertl等[14]认为，肝脏铁肌肉信号强度比不受肝硬化影响。但是Lecube等一些学者研究认为MRI可检出肝炎所致的肝铁负荷过重，肝纤维化和肝硬化会对结果产生影响[16-17]。

磁敏感加权成像（SWI）是一种利用组织磁敏感性不同而成像的技术，实际上也是一种T2*技术，它是一种长回波时间（TE）3个方向上均有流动补偿的梯度回波序列，与传统T2*加权序列比较，具有三维、高分辨力、高信噪比的特点。有不同磁敏感度的组织在SWI相位图上可以被区别，SWI再通过高通滤波方法得到校正的相位图，然后建立相位蒙片，来增加磁矩图的对比和增加组织间的磁敏感度差异，使对磁敏感效应的敏感化最大化。铁负荷过重时可引起局部磁场不均匀，从而导致自旋质子的去相位[18]。

多回波采集重度T2*WI三维梯度回波序列（ESWAN）是一种全新的磁敏感加权成像技术序列，一次扫描可以获得多个回波的相位及图幅度图，不同T2*权重的加权像可以由不同回波图像之间的自由组合得到。对比SWI序列，该序列可以测量T2*及R2*，可以采集更多关于肝脏铁含量测量信息。有学者研究表明，该序列比GRE T2*回波序列更能敏感的检测铁负荷及其他微小病变[19]。

2.2 肝脏铁含量MR半定量及定量研究

在肝脏铁沉积的MRI半定量诊断方面，常用的方法有两种。一种是测量并计算肝脏和同一层面肌肉信号并计算两者的信号强度比值，利用一般没有铁沉积的肌肉作为参照物，对肝脏铁沉积进行间接的定量分析[20]，Rose等学者研究结果发现肝脏/肌肉强度比值的变化与肝穿刺后测定的肝脏铁含量有较好的相关性（r=0.65～0.89[21]，国内学者李春燕等利用MRI肝脏/肌肉信号强度比值及肝脏T2值测定技术，探讨体外铁浓度及肝脏铁沉积的MRI定量诊断的准确性及临床应用价值。该研究表明肝脏铁超负荷动物模型MRI定量测量研究显示MRI定量分析结果与肝脏铁含量相关性好，地中海贫血肝铁浓度MRI定量诊断研究可以定量分析不同类型地中海贫血的肝铁沉积程度，并且MRI能够定量分析地中海贫血患者肝铁含量，为是否需要去铁治疗提供客观依据[22]。但是也有一些国外学者研究认为采用MRI肝脏/肌肉信号强度比值方法测量肝脏铁含量方法准确性还有待于商榷，因为在大多数情况下，此方法只应用一个回波时间，因此当肝脏铁负荷过重时，检测组织中的铁含量的灵敏度将会下降及缺乏广泛的铁评估[23]。另一种是采用自旋回波多回波扫描，计算肝脏的横向弛豫时间T2，或采用梯度回波多回波扫描后，计算肝脏的T2*值。多回波成像技术是在不同回波时间下产生系列的图像，利用这些图像产生整个肝脏的Map，图像的对比主要依赖肝脏的R2，T2或T2*是通过不同的回波时间获得的平均信号强度通过适当的衰败模型直接计算得到。T2和T2*的倒数R2和R2*可以直接与肝脏铁含量呈比例关系，大多数的研究者用R2描述与肝脏铁含量的线性关系，可显示出良好的可比性和可重复性[24]，并与肝脏铁浓度有很好的相关性[25]。然而，亦有一些学者质疑他们的小样本和校对参数的之间的变化对结果准确性的影响[26]。

R2和R2*测量肝脏铁含量的意义如何目前尚无定论。Fenzi等认为肝脏铁肌肉信号强度比与肝脏铁负荷的相关性强于肝脏T2测量[27]。Wood研究则认为肝脏R2*测量优于肝脏的铁肌肉信号强度比[28]。研究证明R2*对于测量肝组织中较低浓度铁含量更为准确，而对肝组织中较高浓度铁含量敏感性较差[29]。Lam等研究认为R2*测定肝脏铁含量与肝铁蛋白呈良好的相关性[30]。R2*对从轻度到重度的肝脏铁含量的跨度大的改变能够其增加灵敏性。通常在一次的屏气过程中就可以完成R2*的扫描，而对于不同的扫描条件参数，R2扫描过程需要几分钟甚至几十分钟的时间才能完成。最近一些研究表明，测量肝脏R2*在高场强的准确性较低场强（3T vs 1.5T）低，尤其是在肝铁负荷重的患者[31]。而一些学者Pierre等认为R2和R2*对于肝脏铁含量的测量同样准确[32]。亦有一些学者在1.5T对R2、R2*及GRE肝脏/椎旁肌肉SIR序列对比研究中得出结论：R2对比其他测量方法更为准确，尤其对于肝脏铁含量较重的患者[33]。

最近有学者应用GE Report CARD软件Star Map分析工具对多重回波快速梯度回波序列MFGRE进行后处理，在肝脏不同层面划定感兴趣区，测量该区域的T2*值，Star Map分析工具使用带自动背景计算功能计算T2*值，并且显示T2*曲线及 T2*衰变曲线 S=A×e（-TE/T2*）+C，利用公式[Fe]R2*=0.0254×R2*+0.202，可定量测量肝脏铁含量（mg/g）[34]，但是此公式是以地中海贫血患者为模型推导出，因此对于铁负荷严重过重的患者如地中海贫血等患者可采用此定量测量方式，但是对于肝硬化或肝纤维化患者的铁超负荷测定，该软件的应用价值有待进一步研究。

严福华等学者应用SWI序列对肝脏铁负荷测量研究，对40例乙型肝炎后肝硬化患者测定全肝相位值，并和健康志愿者进行对照，结果表明两者之间相位值有明显差异，肝硬化患者的相位值较正常健康志愿者明显下降[35]。

ESWAN序列目前较多应用于脑部铁含量的检测。该技术对肝铁沉积情况测定尚未见文献报道。

总之，MRI为在体评估肝脏铁负荷提供了很好的检测手段，具有无创、安全、可重复的优点，能早期检测出铁沉积，可对患者进行治疗后的追踪，适用于动态评估体内铁负荷，有很好的临床应用前景。但目前所用的MRI检测铁含量的技术尚待进一步研究、完善。

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