多囊卵巢综合征患者子宫内膜容受性的相关影响因素

陈玫玫 彭映辉 徐焱尧

（湖南省常德市德星医院妇产科，湖南 常德 415001）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种以内分泌紊乱为主、多种代谢异常导致的临床综合征，在生育年龄妇女中发病率为 6%～10%，在无排卵的不孕症患者中约占70%。以长期不排卵或稀发排卵、卵巢多囊性增大、高雄激素血症或高雄激素的临床表现为基本特征，多伴有胰岛素抵抗，糖、脂代谢异常及各种远期并发症[1]。近年研究结果提示，胚胎容受性和子宫内膜发育障碍，可能导致PCOS患者不良的妊娠结局。PCOS 患者机体内分泌和代谢的异常，可导致子宫内膜容受性下降[2]。本文将探讨PCOS患者内分泌异常导致低受孕率的子宫内膜各种因素。

1 子宫内膜的形态学标志

1.1 胞饮突

胞饮突是子宫内膜容受性的形态学标志物之一[3]，成熟的胞饮突仅在月经中期 LH峰的第6～8天的48h内出现[4]。电镜下，胞饮突在着床期子宫内膜中表现为面向宫腔的上皮细胞表面微绒毛融合成的膜状突起，因其具有的胞饮功能又被称为胞饮小泡[5]。胞饮突的数量与胚泡着床存在正相关关系，其发育依赖孕激素，雌激素则限制其发育[6]。PCOS患者持续性无排卵、高胰岛素血症和高雄激素血症导致体内E2水平偏高而孕激素普遍偏低，最终导致 PCOS患者E2/P失调，进而影响子宫内膜胞饮突的表达[1]。

1.2 子宫内膜厚度与血流

子宫内膜的厚度和类型反映了内膜的功能状态，在月经周期中呈规律性改变，是预测内膜容受性的简便指标[7]。生殖器官的功能状态与血流灌注密切相关，黄体中期血液灌注良好是胚胎植入的关键[1]。PCOS患 者子宫内膜由于缺乏排卵和孕酮的调节，持续受到E2的促分裂作用而无分泌期变化，导致子宫内膜呈不同程度增生，甚至发展为子宫内膜癌[8]。因此在临床治疗中，应重视改善宫内膜微循环以达到改善子宫内膜容受性的目的，从而提高临床妊娠率。

2 子宫内膜的分子生物学标志物

2.1 雌、孕激素及其受体

子宫内膜是雌激素、孕激素作用的靶器官。而雌、孕激素则通过雌激素受体 （ER）、孕激素受体（PR）实现对子宫内膜的调节[6]。近来研究发现，ER在子宫内膜正常增殖活动中起重要作用，而分泌期ER的减少对于保护子宫内膜避免长期雌激素刺激又是必不可少的。胚胎着床时，随着孕激素浓度的升高，从而达到对PR的降调作用，使胚胎着床期的子宫内膜呈现最大限度的可容受性[6]。总之，合适的雌、孕激素水平可促进胚胎和内膜发育同步性，提高种植率。PCOS患者内分泌水平的紊乱导致了体内的高雌激素、高雄激素及低孕酮水平，最终导致内膜容受性降低[1]。

2.2 整合素

整合素是一个细胞黏附分子膜受体家族。排卵后5～7d是子宫内膜容许胚胎种植的短暂时期，即着床窗口期，这一时期宫内膜的功能和结构均发生了重要改变。近年来的研究表明，在胚胎的着床窗口期，有3种整合素 （α1β1、αVβ3、α4β1）共同表达，其表达被认为有助于子宫内膜由非黏附状态到黏附状态的改变，与子宫对胚泡的接受状态有关[9]。PCOS患者整合素αVβ3在着床窗口期的表达下降是其低生育力和高流产率的重要原因之一。子宫内膜接受性异常是导致 IVF-ET 失败的重要因素之一，整合素作为子宫内膜容受性的标志分子，测定其在子宫内膜着床窗口期的表达，可作为预测妊娠成功与否的指标[10]。

2.3 白血病抑制因子（1eukemia inhibitory factor，LIF）

LIF表达于正常发育的卵泡颗粒、卵泡膜细胞和间质细胞，现代研究证实，LIF蛋白和LIF mRNA在月经周期中的表达呈现以下规律：其增殖期表达较低，而在分泌中晚期表达明显增高，与胚胎着床相一致，从而推测LIF促进胚泡着床并维持妊娠[6]。LIF的表达可能受到孕激素、内皮生长因子、转化生长因子、基质金属蛋白酶等的调节。LIF在着床窗口期的表达是判断胚泡能否着床及宫内膜对胚泡是否具有接受性的主要标志，同时也是着床的启动调节因子之一[6]。LIF表达下降，可能导致颗粒细胞芳香化酶的活性受到影响，从而影响雄激素向雌激素的转化，进而使雌激素水平下降，雄激素水平升高，而PCOS患者雌激素水平的下降又引起LIF表达下降，两者形成恶性循环。

2.4 血管内皮生长因子（vascular endothelium growth factor，VEGF）

现代研究认为，VEGF参与了胚胎发育、调节子宫内膜生长、卵巢血管生成，在女性生殖领域起重要的作用[6]。子宫内膜血管的生成受到多种因子的影响，其中VEGF被认为是影响子宫内膜血管生成的重要因子之一[11]。而黄体早期出现的VEGF峰值，与黄体毛细血管丛的最初发育有关，VEGF在卵巢中的补充表达可能对卵巢血管生成起重要作用。现代研究证实VEGF表达的失调与慢性无排卵PCOS患者的卵巢非周期性血管生成密切相关。

2.5 瘦素（Leptin）

瘦素是由肥胖基因编码的蛋白激素，由脂肪组织分泌。下丘脑和外周组织均有各种活性瘦素受体存在。其一通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能影响性激素合成和内分泌，另一方面还有直接或间接外周作用[12]。子宫内膜是瘦素作用的靶器官之一，高瘦素水平可以下调子宫内膜瘦素受体及瘦素长受体的表达，进而与胚胎着床密切相关。瘦素抑制颗粒细胞芳香化酶的表达，阻止雄激素转化为雌激素，从而使血清雄激素水平升高。胰岛素可提高血浆瘦素的浓度及增加瘦素mRNA的表达。在PCOS患者中，高瘦素血症、高雄激素血症、高胰岛素血症三者相互作用，从而形成恶性循环[1]。

3 子宫内膜的基因学方面研究

3.1 同源盒基因（ homeobox gene，HOX）

HOX是一类调节细胞分化、胚胎发育的主控基因。研究发现其mRNA在正常子宫内膜上皮和基质中均有表达，且其表达浓度存在时空的特异性[2]。HOXA-10可通过多种途径参与对子宫内膜容受性的调节，现已被证实对子宫内膜容受性的提高及胚泡着床是必需的[13]。Cermik[14]等的研究发现，PCOS患者子宫内膜在分泌中期HOXA-10 mRNA的表达较正常组下降，推测其体内过高的雄激素水平导致HOXA-10表达异常，引起子宫内膜容受性的降低，从而导致PCOS患者的不良妊娠结局及低生育能力。

3.2 其他基因的研究

子宫腔上皮（1uminal epithelium，LE）是胚胎诱导基质反应的中介，是种植的启动点，为建立子宫内膜容受性所必需物质之一。Popovici[15]等运用微阵列技术研究人类子宫内膜间质细胞分化时的基因表达，到目前为止已发现了5611个转录因子，其在子宫内膜的高表达，可能作为特异的内膜标志物进行研究。氧自由基可引起子宫内膜受损，硒依赖性谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）主要在子宫内膜的上皮和腺体中表达，在分泌期表达明显增加，可使胚泡在着床时避免受到氧化剂的损伤，从而为其顺利着床创造良好的内膜环境。随着越来越多的基因学标志物的发现，有关PCOS与子宫内膜容受性在基因学方面的研究关系将逐渐成为关注的热点，利用基因的诊断与治疗PCOS患者将成为下一步临床治疗研究的方向。

4 结 语

良好的妊娠结局取决于良好的子宫内膜容受性和优质的胚胎。PCOS患者体内复杂的内分泌及代谢环境严重影响了子宫内膜容受性，降低其受孕率。因此，对有生育要求的PCOS患者，除通过运动、减肥及药物改善内分泌和代谢异常以外，通过治疗干预子宫内膜的相关表达因子，改善子宫内膜容受性，从而使 PCOS患者获得较高的临床妊娠率，是值得继续研究的方向。

[1]许榕倩,刘芸.多囊卵巢综合征子宫内膜容受性的影响因素[J].医学综述,2011,17(3):426-428.

[2]王煜,王丽岩,陈秀娟.多囊卵巢综合征子宫内膜因素导致不孕的研究进展[J].内蒙古医学院学报,2008,30(4):301-304.

[3]Cortinez A,De Carvalho I,Vantman D,et a1.Hormonal profile and endometrial morphology in Letrozole-controlled ovarian hypemtimulation in ovulatory infertile patients[J].Fertil Steril.2005,83(1):110.

[4]王振迎,陈晓勇,陈瑾.子宫内膜容受性的研究进展[J].江西医药,2010,45(4):365-367.

[5]莫玉俏,李柳铭.子宫内膜容受性相关影响因素的研究进展[J].医学综述,2008,14(20):3052-3055.

[6]罗江霞,覃爱平.子宫内膜容受性的相关因素的研究进展[J].广西医学,2009,31(2):270-273.

[7]方兰兰,孙莹璞.子宫内膜容受性研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2009,28(1):24-26.

[8]张丹,李威,吴效科.多囊卵巢综合征患者子宫内膜容受性及子宫内膜癌易感性研究进展[J].世界中西医结合杂志,2009,4(5):372-374.

[9]余莎,谢梅青.多囊卵巢综合征对子宫内膜容受性的影响[J].现代妇产科进展,2007,16(7):545-547.

[10]彭映辉,杨正望.整合素β3与多囊卵巢综合征子宫内膜容受性关系的研究进展[J].中国医药指南,2010,8(34):212-213.

[11]张雯,朱慧莉.血管内皮生长因子与子宫内膜血管生成的研究进展[J].国外医学妇产科学分册,2004,31(4):249-252.

[12]宁小梅,王小霞,康佳丽.多囊卵巢综合征研究新进展[J].广州医学院学报,2008,36(5):66-69.

[13]Vitiello D,Pinard R,Taylor HS.Gene expression profiling reveals putative HOXA1O downstream targets in the periimp lantation mouse uterus[J].Reprod Sci,2008,15(5):529-535.

[14]Cermik D,Selam B,Taylor HS.Regulation of HOXA-10 expression by testosterone in vitro and in the endometrium of patients with polycystic ovary syndrome[J].Clin Endocrinol Metab,2003,88(1):238-243

[15]Borthwick JM,Charnock-Jones DS,Tom BD,et a1.Determination of the transcript profile of human endometrium[J].Hum Reprod,2003,9(1):19-33.