毛细管电泳在药代动力学中的应用

刘伟林 张琳婧

广西壮族自治区食品药品检验所，广西 南宁 530021

毛细管电泳 (capillary electrophoresis，CE)是毛细管内溶液中带电粒子在电场作用下发生迁移的电动现象[1，2]。毛细管电泳作为一种分离技术的出现，可以追溯到1907年Field和Teague成功地分离了白喉毒素与其抗体。1937年瑞典蒂塞利乌斯 (A.W.K.Tiselius)制成了电泳分离仪器，发明了电泳分离法，首次用电泳分离法成功地从人血清中分离了血清蛋白质和化学结构相似的α-球蛋白、β-球蛋白、γ-球蛋白，获得了1948年诺贝尔化学奖。1981年J.W.Jorgenson和K.D.Lukacs首次提出用内径75μm的熔融石英毛细管柱电迁移进样和荧光检测，分离丹酰化氨基酸，柱效达到理论塔板数4×106块/m，创立了现代毛细管电泳 (HPCE)。1988～1989年，出现了第一批毛细管电泳商品仪器。20世纪90年代高效毛细管获得了突飞猛进的发展。此后，随着与之相关的一系列分析方法和检测联用技术的不断改进。CE在化学、生命科学、临床医学、药学等领域得到了广泛的应用，特别在药代动力学研究中CE有独特优势。本文就近年来该技术在药代动力学中的应用进展进行综述。

1 电泳型毛细管电泳模式

CE相对于HPLC具有所用时间短、取样量少、对生物体的损害小等特点。CE可在185～210mn波长下测定，解决了HPLC中溶剂截止波长的限制，并可测定分子中不带生色团的药物。

Hee-KunLim[3]用CE方法检测了人口服美托洛尔片剂后尿液中美托洛尔对映体及其代谢物浓度，结果表明代谢后的主要成分为酸性代谢物，占62.3%。Ingmar Glóckl等[4]用CE直接测定了服用熊果提取物的受试者尿液中的各种代谢物浓度。Kanthi Hettiarachchi等[5]用CE研究了药物Altropnane在老鼠体内的药代动力学。Patricia Brown-Augsburger等[6]用CE作为分离手段研究了一种酶性核酸Heptazyme在老鼠、猴以及人体内的药代动力学。陆豪杰等[7]用CE法测定了甲硝哇在母乳中的含量，研究了其药代动力学。范国荣等[8]以二氯甲烷为萃取溶剂，建立了人血浆中奥美拉哇分离测定的毛细管电泳方法，成功地应用于健康志愿者单剂量静脉滴注奥美拉哩后的药代动力学研究。陈莲珍等[9]用CE法研究犬脑脊液 (CSF)中头孢曲松钠的药动学。田景振等[10]测定两种自制葛根黄酮缓释胶囊中主要有效成分葛根素在兔体内的药-时曲线，测算其体内代谢动力学参数，检测其缓释效果，结果表明药物在兔体内的代谢过程符合二室开放模型。余丽宁等[11]建立了快速、准确测定大鼠血浆中马来酸曲美布汀浓度的HPCE方法，并用于其在大鼠体内的药代动力学研究。该方法灵敏度高、操作简便，适用于马来酸曲美布汀的药代动力学研究。史爱欣等[12]用高效毛细管电泳法研究盐酸班布特罗国产胶囊与进口片剂的人体生物等效性。采用高效毛细管电泳法测定血浆中班布特罗及其代谢物特布他林的浓度。测定了单次口服国产班布特罗胶囊和进口班布特罗片剂后班布特罗的药代动力学参数，测定了口服国产班布和进口班布特罗片剂后班布特罗具有相同的生物等效性。

1.1 毛细管区带电泳 (CZE)

毛细管区带电泳是毛细管电泳中的最基本的一种分离模型。样品从毛细管的进样端导入，当毛细管两端加上一定的电压后，荷电溶质便朝着与其电荷极性相反的电极方向移动。淌度不同的各样品组分的迁移速度不同，经过一定的时间后各组分将按其淌度大小顺序依次到达检测器被检出，得到按时间分布的电泳谱图。CZE不能分离中性物质。

Jian Liu等[13]采用CZE测定了老鼠血液中的淫羊蕾昔浓度并进行了药代动力学研究。Francisze.k.Glówka等采用CZE模式，以Heptakis，2，3，6-tri-O-methyl-β-cyclofdextrin(TM-β-CD)为手性选择剂，研究了人口服外消旋药物酮洛芬[14，15]和吲哚布芬[16]后各种对映体的药代动力学。G.R.Fa等[17]研究了家兔口服和静脉注射山食若碱后的山莫若碱对映体的药代动力学。M.I.Maguregui等[18]用CZE检测了高血压病人服药后尿液中的浓度，并进一步用于药代动力学研究，不过该文献没有报道药代动力学参数。Cheng-chungchen等[19]采用CZE场放大进样研究阿米替林在人体的药代动力学。刘大星等[20]用了毛细管区带电泳/柱端安培检测血清中谷氨酰胺的方法，建立的检测法灵敏、快速、准确，适用于血清样品中谷氨酰胺的测定。

1.2 毛细管凝胶电泳 (GCE)

毛细管凝胶电泳基于在毛细管内充有凝胶或其他筛分介质时，电荷质量比相同而分子不同的生物大分子，如蛋白质、DNA片段，在凝胶网状中进行电泳，大分子受到的阻力大、迁移速度慢，小分子受到的阻力小、迁移速度快，从而按分子大小进行分离。GCE的特点是具有大的比表面积，散热性好，可以施加更高的电压，分离效率极高，分析速度快，是DNA测序的重要手段。

Bernhard O.Noll等[21]用GCE研究了小鼠注射具有免疫刺激活性的非甲基化寡核昔酸CPG7909后，药物及其代谢物在体内的分布和药代动力学特征。Mark J.Graham等[22]用GCE测定静脉注射一种Phosphorothioate oligodeoxynucleotide后不同种老鼠肝脏和细胞间隙液中的药物分布，结果表明药物在细胞间隙的分布差异要大于在整个组织内的差异。张嵬等[23]通过使用两步固相萃取和渗滤脱盐成功地建立了GCE测定血浆中癌泰得含量的方法，为其药代动力学的研究打下了良好的基础。王秀中等[24]采用两步固相萃取结合无胶筛分毛细管电泳 (NGCE)测定猕猴血浆中癌泰得含量的方法，并将该方法成功应用于癌泰得的猕猴药代动力学研究。

1.3 毛细管等速电泳 (ITP)

毛细管等速电泳基于样品中各组分电泳迁移率的差异，用淌度大于样品中所有负离子组分的电解质为前导离子，淌度小于样品中所有负离子组分的电解质为尾随离子，被分离组分夹在两者中间，所有离子按照前导离子电泳速度等速前移。由电泳槽阴极一端进样，在阳极进行检测，不同的负离子在跟随前导离子向阳极迁移的过程中，逐渐形成各自独立的区带，顺序流过检测器。ITP的特点是各区带界限明显，在一次电泳中同时分离正离子和负离子。

Sadecka J等[25]用毛细管等速电泳法测定血清中的布洛芬，用校正曲线法和线性回归统计学评价来完成，并测定药代动力学参数。M.Dankova等[26]用CITP联用CZE分离测定了人尿样中的Trytophan的对映体，体现药代动力学特征。Bodiroza M[27]用等速电泳法测定药剂中氯解磷定，并绘制药-时曲线。

2 色谱型毛细管电泳模式

2.1 毛细管电色谱 (CEC)

毛细管电色谱是将HPLC中的固定相微粒填充到毛细管中，以电渗流或电渗流与高压泵结合为流动相驱动力，基于溶质在流动相和固定相中分配系数的不同和自身淌度的差异而实现分离，是色谱固定相保留与电泳迁移两种分离机理的综合结果。

谢国祥等[28]利用氯甲酸乙酯作为衍生化试剂，建立了测定尿样中内源性代谢物的加压毛细管电色谱方法，并进行药代动力学研究。Meyring[29]采用CEC研究镇静药沙利度胺，体外生物转化的两个代谢产物，结果表明：CEC能够快速高效地进行两个代谢产物的分析，结合APCI-MS对两个代谢产物进行了结构鉴定。郑雍怡[30]使用pCEC对河豚毒素 (TTX)的定量检测进行研究，并进一步应用于研究大鼠体内TTX的药-时变化，得到TTX在大鼠体内4 h的血药浓度-时间曲线。杨赟[31]对加压毛细管电色谱(pCEC)在代谢组学研究上的应用有所报道，但没给出具体参数。

2.2 胶束电动毛细管色谱 (MEKC)

胶束电动毛细管色谱是在电泳缓冲液溶液中加入大于临界胶束浓度的表面活性剂，表面活性剂分子之间的疏水基团聚集在一起形成网状结构的带电胶束，不同亲水性或疏水性的溶质在缓冲溶液水相和胶束相之间的分配系数不同，亲水性强疏水性弱的溶质分配在缓冲溶液水相的量多于分配在胶束相中的量，而亲水性弱疏水性强的溶质分配在缓冲溶液水相的量少于分配在胶束相中的量。进入缓冲溶液水相的溶质以电渗流淌度迁移，进入胶束的溶质以淌度迁移，电渗流淌度大于胶束内的淌度，在以电渗流为驱动力的电泳过程中使不同亲水性或疏水性溶质得到分离，不仅能分离离子型化合物，也能分离中性物质。

李朵璐等[32]对左氧氟沙星 (LVFX)和多索茶碱(Dox)合用在大鼠体内的药代动力学进行研究。用胶束电动毛细管电泳法 (MEKC)检测Dox的血药浓度。测定了单用和合用Dox的药代动力学参数，结果表明单用和合用Dox均符合二房室模型。Teng-Men等[33]用 MEKC检测MDL 28170的非对映体在老鼠和人体的血药浓度，进行了药代动力学研究。

2.3 微乳液毛细管电动色谱 (MEEKC)

微乳液毛细管电动色谱法是一种毛细管电泳的新方法。MEEKC的分离机制与MEKC的分离机制类似。在MEEKC中，缓冲液以一定速度流向阴极。微乳液中的乳滴因带负电，在电场作用下自负向正极方向泳动。由于电渗流速度大于微乳的电泳速度，毛细管中的微乳液滴仍能以一定速度向负极移动。各种被分析的组分，由于它们在微乳相与水相中的分配差异，加之由于它们的荷电与尺寸差异性，具有不同的表观淌度，尤其是电中性分子便以比电渗流速度小而较微乳电泳速度更大的速度运动。由于微乳有较大的负淌度，相比于胶束电动色谱 (MEKC)，分离中性分子的时间迁移窗口就扩大了。

蒋雪梅[34]研究电中性药物的疏水参数对药代动力学、药效学研究都有重要的意义，利用微乳液毛细管电动色谱法MEEKC测定电中性药物的脂水分配系数。韦寿莲等[35]建立了一种同时分离7种氟喹诺酮类药物 (FQs)的微乳液毛细管电动色谱 (MEEKC)，并给出药代动力学参数。

3 联用型毛细管电泳模式

3.1 毛细管电泳-质谱 (CE-MS)

CE-MS联用，由于前者的体积流速小，因此比HPLC更容易和质谱联用。专家预计，基于电喷雾质谱在质谱中的特殊地位和其在蛋白质鉴定中的重要性，有可能在蛋白质药物及其代谢物分析中得到应用。

Hsich等[36]用CE-ESI-MS法测定了药物杂质。Lamoree等[37]用ClTP-CZE-MS分析了β-激动剂克伦特罗及其三个类似物，并实测了小牛尿中的药物浓度。苏强等[38]采用高效毛细管电泳 (HPCE)法，分离在pH3.7-9.0的缓冲液中铂配合物与其降解产物，联用电喷雾质谱 (Els-Ms/MS)检测，确证降解产物的结构，该结果可为研究SM45111的药代动力学和药理学提供方法和参考。Preisler等[39]采用真空沉积接口把CE和MALDI-TOF-MS连接起来分析了血管紧张素混合物和烯醇酶的酶解代谢物，并获得了较高的分离效率及较低的检测限。Guzman等[40]采用MPC-CE-MS分析病人服用小剂量强安定药氟哌啶醇后尿样中代谢物，进样10μL，用80 nL甲醇洗脱膜上待测物，可测出氟哌啶醇及其三种代谢物。与常规CE相比，进样量大大增加。

3.2 毛细管电泳-电化学发光 (CE-ECL)

CE分离出的被测物与工作电极表面电化学氧化产生的Ru(bpy)33+在电极的扩散层区域发生均相ECL反应，产生的光子作为电泳峰被记录下来。CE-ECL采用的是离柱检测的方式，从毛细管中电泳出的部分被测物在未到达电极之前由于扩散或对流作用而进入检测池中，不能接触到Ru(bpy)33+进行ECL反应。这种现象类似于电化学安培检测中遇到的库仑效率的问题。影响发光强度和分离效率的因素主要有发光反应的量子效率和反应速率，较慢的反应动力学导致较差的分离效率，这是CE-ECL的一个特点。而决定量子效率和反应速率的因素有溶液的pH值、反应物的浓度、反应物的分子结构 (即ECL活性)以及电泳分离高压、进样量、电极材料和尺寸等。

施爱红等[41]建立了毛细管电泳-电化学发光 (CEECL)法测定人尿中阿莫西林的新方法，并将该方法用于人尿中阿莫西林药代动力学的研究。本方法用于人尿中阿莫西林药代动力学的研究具有快速、简便、灵敏、样品用量少等特点。李林秋[42]首次用CE-ECL对PM进行药代动力学研究，考察了PM在人尿中的原型浓度与时间的关系，该方法无毒、灵敏、简便、可靠。陈华[43]组装了柱后套管式接口的毛细管电泳-化学发光 (CE-CL)在线联用装置，并采用鲁米诺-铁氰化钾化学发光体系，对解热镇痛药物贝诺酯经过家兔活体代谢以后的代谢物对乙酰氨基酚进行了分析，测定了给药后不同时间对乙酰氨基酚的血药浓度。康艳辉等[44]建立了毛细管电泳-电化学发光 (CEECL)法测定人尿中氟哌啶醇的新方法，利用该法测定人尿加标后氟哌啶醇的含量。周考文等[45]建立了检测甲氧氯普胺的毛细管电泳电致化学发光 (CE-ECL)新方法，该法具有简便、快速、灵敏、进样量少等特点，可用于甲氧氯普胺血药浓度监控和药物动力学研究。

3.3 毛细管电泳-微透析 (CE-MD)

微透析技术是80年代中期发展起来的一种生物化学样品收集技术，曾在神经化学、药物化学等领域的研究中发挥了独特的作用，逐步受到生物医学界和分析化学界的关注，从90年代起这项技术在生命科学研究中进入高潮。近年来，微透析取样技术在药代动力学领域，尤其是在药物分布和代谢的研究方面开始发挥重要的作用，它可与多种分析方法进行联用。

Hongan等[46]用毛细管电泳与微透析采样结合研究了抗癌药物SR 4233和它的主要代谢物SR 4317在老鼠体内的代谢情况。iv(静脉注射)给药4mg/kg后每2min收集一次透析液，持续监测90min，取样时间间隔很短 (90～120s)，得出药物的消除半衰期为15.3min。J.G.Mller等[47]用 CE-LIF作为常规分析方法分析检测了透析液中的moxifloxacin含量，日内精密度为5%，日间精密度为4%，并与HPLC法作了比较，线性范围和其他参数都很一致，而CE重复50次取样，仅需10mL，用27cm的毛细管运行一次分析，时间少于7min。可见分析时间和取样量都远小于HPLC。Hu Tao等[48]用微透析取样技术与CE结合在20min之内就可以完成血液透析液中的抗癌药物α-difluoromethylornithine的含量检测。M.E.Hadwiger等[49]用微透析采样，用CE手性分离少于1μL的sioproterenol样品，并采用在柱浓缩技术和安培检测可以使检出限降到0.6ng/mL。Nadia Benturquia等[50]用CE-LIFD结合在体微透析采样同时检测脑细胞间隙液中的药物vigabatrin和几种神经递质的含量，并研究了药物在小鼠体内的药代动力学，表明CE-LIFD结合微透析技术是研究药代动力学非常有效的工具。王丽[51]用微透析 (MD)与毛细管电泳 (CE)相结合，监测了家兔血液中头孢唑林钠 (Cefazolino sodium，CFZ)浓度的变化，并初步研究了CFZ的药代动力学。在体微透析与毛细管电泳联用检测家兔血液中马来酸曲美布汀 (TM)的浓度。微透析和毛细管电泳联用检测家兔血液中游离的美托洛尔浓度，结果表明美托洛尔在家兔体内的代谢为二室模型。应用微透析采样技术-毛细管电泳分离紫外检测研究了曲马多在家兔体内的药代动力学。

4 展望

由于CE具有试样用量小、分离效率高、分离速度快、灵敏度高等优点，已应用到药物分析的各个方面，特别是在药代动力学上的应用具有很大潜力。毛细管等电聚焦电泳，毛细管等速电泳-区带电泳 (CITP-CZE)联用至今未见在药代动力学上应用的报道，CE-NMR联用技术近年来也受到关注，但是在今后一段时期内，CZE和MEKC仍然是主要模式，因为联用技术上还有一系列问题没得到很好的解决，如接口技术、样品利用率、浓度灵敏度、检测波动性。随着CE及其联用技术的发展，相信其具有更加广阔的发展前景。此外，CEC和微芯片毛细管电泳以其经济、微型、高效的优势将在今后的发展中逐步占据更大的比例，成为推动毛细管电泳技术迈向常规检测技术的重要力量。

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