头孢哌酮-舒巴坦治疗泛耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎36例

张朝晖， 钟建华， 张 蓉， 瞿星光， 龚 勋， 周 刚， 曾 超， 李灵丰， 姚 玲

头孢哌酮-舒巴坦治疗泛耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎36例

张朝晖， 钟建华， 张 蓉， 瞿星光， 龚 勋， 周 刚， 曾 超， 李灵丰， 姚 玲

目的探讨国产头孢哌酮-舒巴坦治疗ICU泛耐药（PRD）鲍曼不动杆菌导致的医院获得性肺炎（HAP）的临床疗效，为合理应用抗菌药物提供指导。方法宜昌市中心医院ICU 2010年6月—2011年12月36例痰培养细菌药敏试验提示PDR鲍曼不动杆菌感染HAP患者，使用国产头孢哌酮-舒巴坦3.0 g，每6小时1次静脉滴注或2.25 g，每6小时1次静脉滴注（存在肾功能不全时）。疗程至少7 d，治疗结束后，对患者临床疗效、细菌学疗效、不良反应回顾并进行统计学分析。结果36例患者经治疗后20例临床有效，10例进步，6例无效，总有效率55.5%。15例患者细菌得到清除，清除率为41.6%。平均疗程 （14.3±5.6）d，仅4例出现不良反应（4／36），占11.1%。结论根据该院鲍曼不动杆菌分离株的耐药特点，提高头孢哌酮-舒巴坦剂量治疗ICU PDR鲍曼不动杆菌导致的HAP具有一定疗效，且不良反应少。

泛耐药鲍曼不动杆菌； 头孢哌酮-舒巴坦； 医院获得性肺炎

近年来，随着抗生素的广泛应用，鲍曼不动杆菌已成为医院获得性肺炎 （hospital-aquired pneumonia，HAP）感染的主要病原菌，尤其是出现泛耐药（PDR）鲍曼不动杆菌的感染使临床治疗困难［1］。本课题回顾分析了使用国产头孢哌酮-舒巴坦治疗36例PDR鲍曼不动杆菌导致的HAP患者，取得良好效果，现报道如下。

材料与方法

一、病例来源

选择我院重症医学科2010年6月—2011年12月泛耐药鲍曼不动杆菌感染（HAP）患者36例，其中呼吸机相关性肺炎（VAP）10例。

二、诊断标准

参考卫生部2001年发布的医院感染诊断标准［2］、美国胸科协会（ATS）和美国感染性疾病协会（IDSA）于2005年联合发布的关于HAP的诊治指南［3］。36例患者均符合HAP诊断标准：咳嗽、咳痰、气急、胸痛、发热及肺部啰音等呼吸道感染的临床表现；X线胸片显示炎性改变；痰培养连续2次检出鲍曼不动杆菌。

三、细菌分离、培养鉴定及药敏试验

所有患者均在早期进行痰细菌学检查，自助咳痰、一次性吸痰管或纤维支气管镜气管插管吸痰。取痰后行显微镜检查，如镜下白细胞＞25个／低倍视野，而鳞状上皮细胞＜10个／低倍视野，为合格痰标本。细菌鉴定方式与步骤按卫生部医政司编写的《全国临床检验操作规程》进行培养分离鉴定，由我院检验科微生物研究室完成，药敏试验采用OXOID纸片扩散法进行。结果判断标准参照CLSI 2005年的临界值判定敏感、耐药、中介［4］，数据分析时将中介归为耐药。36例患者均进行连续痰细菌培养，所有患者经3次或以上痰培养确认为鲍曼不动杆菌生长。

四、给药方法

接受头孢哌酮-舒巴坦 （深圳致君制药有限公司，0.75 g／瓶，头孢哌酮 ∶舒巴坦 ＝500 mg∶250 mg）3.0 g，每6小时1次静脉滴注；或2.25 g，每6小时1次静脉滴注（存在肾功能不全时）。疗程至少7 d，如临床体征和（或）症状未改善，最长至21 d。如初始为经验性治疗，体外药敏试验结果前治疗时间亦计算在内。患者如合并其他细菌及真菌感染，则同时给予相应治疗。有以下情形者予排除：①有青霉素或头孢菌素类抗生素过敏者；②严重肝肾功能衰竭，肌肝清除率＜30 m L／min或需要血液透析者；③用药过程因故中断治疗，未能完成预定疗程者。

五、疗效及不良反应的评价

治疗结束后第7天，根据卫生部颁布的抗菌药物临床研究指导原则［5］，临床疗效按痊愈、显效、进步和无效4级评定，痊愈和显效合计为临床有效。细菌学疗效按病原菌清除、部分清除、未清除、替换和再感染5级评定。不良反应则按与药物的关系分为肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、无法评价5级评定，其中肯定有关和可能有关记为不良反应，并计算不良反应率。总有效率＝（痊愈例数＋显效例数）／总例数×100%。

六、统计学分析

记录患者临床症状、体征、不良反应、实验室及影像学结果，统计学描述患者临床有效率、细菌清除率。应用SPSS 11.0统计软件进行统计、分析，计数资料采用χ2检验；计量资料采用t检验，比较细菌清除率采用Disher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

共计36例患者，其中呼吸机相关性肺炎10例。男21例，女9例；年龄29～72岁，平均（52.6±8.9）岁。

所调查的36例患者，ICU平均住院时间＞15 d，15～20 d 18例，21～30 d 16例，＞30 d 2例。

二、基础疾病及诱发因素

36例患者中原发病感染性休克10例，多发伤7例，重症肺炎5例，脑血管意外8例，心肺复苏术后3例，其他3例。合并基础疾病情况：8例合并高血压病，4例合并冠心病，7例合并糖尿病，3例合并慢性肾功能不全。治疗前应用抗生素情况：36例患者在治疗前均使用抗生素静脉滴注，其中10例应用碳青霉烯类抗生素，12例应用第三代头孢菌素，10例应用第四代头孢菌素，4例应用其他种类抗生素。共有12例行有创机械通气，感染距接受有创机械通气治疗平均（6.4±3.6）d。

三、临床表现

本组病例均有发热，体温＞38.0℃，多为不规则热或弛张热；咳嗽、咳痰32例（88.8%）；呼吸困难18例（50.0%）；咯血4例 （11.1%）；肺部出现干、湿啰音30例（83.3%）；肺部出现哮鸣音12例（33.3%）；有低氧血症者 12例（33.3%）；伴有胸腔积液者8例（22.2%）。实验室检查结果：36例患者中白细胞计数升高者（＞10.0×109／L）24例（占66.6%），降低者（＜4.0×109／L）6例（占16.6%）。中性粒细胞比率升高者（＞0.75）30例（占83.3%），降低者（＜0.45）2例（占5.5%）。肺部影像学改变36例患者行X线胸片和（或）肺CT扫描，X线胸片和（或）肺CT扫描表现为肺内散在小片状阴影者18例（占50.0%），呈大片状阴影者12例（占33.3%），肺纹理增多紊乱者6例（16.6%）；间质性肺炎改变3例（8.3%）。

四、药敏试验结果

本组患者发现2种或2种以上细菌生长者10例（占27.7%），其中合并有铜绿假单胞菌生长3例，肺炎克雷伯菌2例，金葡菌1例，大肠埃希菌4例。体外药敏试验提示连续2次PDR鲍曼不动杆菌阳性，对头孢哌酮-舒巴坦中介，仅多黏菌素敏感。PDR定义为对现有的（除多黏菌素外）所有抗菌药物耐药。

五、临床疗效

36例患者经治疗后，20例临床有效，其中痊愈8例，显效12例，10例进步，6例无效，总有效率55.5%。6例无效患者中，2例死亡，占5.5%。

六、细菌学疗效

治疗开始前共获得PDR鲍曼不杆菌36株。治疗7 d后进行细菌培养，共获得PDR鲍曼不动杆菌21株。PDR鲍曼不动杆菌清除率为41.6%（15／36）。

七、安全性评价

出现不良反应4例（4／36），占11.1%，表现为轻微腹泻1例，血小板略下降1例，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶一过性升高2例。患者均未退出观察。

讨 论

鲍曼不动杆菌是一种革兰阴性条件致病菌，我院ICU感染的鲍曼不动杆菌占全院的59.4%，ICU内鲍曼不动杆菌的耐药率均明显高于非ICU。ICU内鲍曼不动杆菌主要感染患者呼吸道，其对头孢哌酮-舒巴坦的耐药率最低，为36.7%，对其他抗菌药物的耐药率均 ＞90.0%［6］，对所有常用抗菌药物都耐药的PDR鲍曼不杆菌感染国内往往无抗菌药物可选。

PDR鲍曼不动杆菌耐药机制可单独作用或协同作用而产生交叉耐药性和多重耐药性。由喹诺酮耐药决定区域的基因发生突变后编码DNA解旋酶结构改变而引起对喹诺酮类抗菌药物的耐药。由抗生素诱导细菌产生β内酰胺酶而对β内酰胺类抗生素耐药。由产生多种氨基糖苷修饰酶而对氨基糖苷类抗生素耐药。由产生碳青霉烯酶而对碳青霉烯类抗生素耐药。不动杆菌中碳青霉烯酶基因、氨基糖苷修饰酶基因通常位于一个整合元件中而介导多重耐药［7］。

对于PDR鲍曼不动杆菌的治疗策略，国外多主张联合治疗［8］。已报道的联合用药方案很多，临床效果也评价不一，但国内尚无公认的确切联合治疗策略。因此，临床上治疗PDR不动杆菌感染面临很大困难。由于流行区域不同，其耐药模式也多样，这要求加强地方性细菌耐药监测工作，为临床治疗提供指导。本次试验痰培养体外药敏试验36株鲍曼不动杆菌对现有的 （除多黏菌素外 ）所有抗菌药物耐药，对头孢哌酮-舒巴坦中介。故我们尝试提高头孢哌酮-舒巴坦剂量来治疗PDR鲍曼不动杆菌所致的医院获得性肺炎。分析本研究选用的治疗方案有一定疗效的原因在于细菌产生的β内酰胺酶活性多能被舒巴坦不可逆结合而使其失活，从而强效抑制β内酰胺酶，舒巴坦的保护作用使头孢哌酮的β内酰胺环逃逸β内酰胺酶水解，对不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用和相加作用。此外舒巴坦还直接作用于细菌PBP2（作用靶位不同），对不动杆菌有独特的杀菌能力，随着舒巴坦浓度的增加，被抑制的不动杆菌累计比率也逐渐升高。当舒巴坦浓度为8 mg／L时，约90%不动杆菌得到抑制，也就可以推测舒巴坦的 MIC90约为8 mg／L［9］。本组患者都对头孢哌酮-舒巴坦中介。故我们使用大剂量头孢哌酮-舒巴坦3.0每6小时1次或2.25 g每6小时1次静脉滴注（存在肾功能不全时）。疗程至少7 d，36例患者经治疗后，总有效率55.5%。PDR鲍曼不动杆菌清除率为41.6%，未见明显不良反应，本研究结果显示PDR鲍曼不动杆菌引起的感染并非无药可治。针对该菌的耐药特点，提高头孢哌酮-舒巴坦剂量治疗ICU PDR鲍曼不动杆菌导致的HAP显示出一定疗效，且费用相对较低，不良反应少，可为我国广大基层医院PDR鲍曼不动杆菌引起的HAP治疗提供参考。

［1］ 汪复.2006年中国CHINET细菌耐药性监测［J］.中国感染与化疗杂志，2008，8（1）：1-9.

［2］ 中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准（试行）［J］，中华医学杂志，2001，8（5）：314-320.

［3］ American Thoracic Society：Infectious Diseases Society of A-merica.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired ventilator associated and health care associated pneumonia［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，171（4）：388-416.

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［5］ 王瑶，徐英春.2004—2005年中国CHINET鲍氏不动杆菌耐药性分析［J］.中国感染与化疗杂志，2007，7（4）：279-282.

［6］ 余良芳，李元君，刘江美.重症监护病房鲍氏不动杆菌的分布及耐药性分析［J］.中华医院感染学杂志，2011，21（16）：3500-3501.

［7］ 袁星，沈继录，徐元宏.鲍曼不动杆菌对喹诺酮类药物耐药机制的研究进展［J］.现代检验医学杂志，2010，25（3）：157.

［8］ Bassetti M，Repetto E，Righi E，et al.Colistin and rifampicin in the treatment of multidrug-resistantAcinetobacterbaumanniiinfections［J］.J Antimicrob Chemother，2008，61（2）：417-420.

［9］ Karageorgopoulos DE，Kelesidis T，Kelesidis I，et al.Tigecycline for the treatment of multidrug-resistant（including carbapenem-resistant）Acinetobacter infections：a review of the scientific evidence［J］.J Antimicrob Chemother，2008，62（1）：45-55.

Cefoperazone-sulbactam in the treatment of the hospital-acquired pneumonia caused by pandrug-resistantAcinetobacterbaumannii：a report of 36 cases

ZHANGZhaohui，ZHONGJianhua，ZHANGRong，QUXingguang，GONGXun，ZHOUGang，ZENGChao，LILingfeng，YAOLing. （DepartmentofCriticalCareMedicine，TheFirstCollegeof ClinicalMedicalScience；ThreeGorgesUniversity；YichangCentralPeople′sHospital；HubeiYichang443003，China）

ObjectiveTo evaluate the clinical effect of large dose of cefoperazone-sulbactam on hospital-acquired pneumonia（HAP）caused by carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，so as to support the reasonable use of antibacterial agents.MethodsA total of 36 patients in the ICU were confirmed as HAP caused by carbapenem-resistantAcinetobacterbaumanniiby way of sputum culture and susceptibility testing from June 2010 to December 2011.These patients were treated with cefoperazone-sulbactam 3.0 g or 2.25 g（if renal insufficiency），IV infusion，every 6 hours，for at least 7 days.The clinical efficacy，bacteriological efficacy and adverse reactions were well recorded and analyzed retrospectively.ResultsThe HAP was cured in 20 patients，improved in 10 patients，ineffective in 6 patients after treatment with cefoperazone-sulbactam.The overall efficacy rate was 55.5%.The bacterial pathogen was cleared in 15 of the 36 patients（41.6%）.The mean duration of treatment was 14.3±5.6 days.Adverse reactions were observed in only 4 patients（11.1%）.ConclusionsHigh dose cefoperazone-sulbactam has showed good therapeutic effect on the HAP caused by carbapenem-resistantAcinetobacterbaumanniiwith few adverse reactions.It may be one of the best choices for the HAP caused by pandrug resistantA.baumanniiin ICU.

pandrug resistantAcinetobacterbaumannii； cefoperazone-sulbactam； hospital-aquired pneumonia

R978.11

A

1009-7708（2012）06-0416-03

三峡大学第一临床医学院宜昌市中心人民医院重症医学科，湖北宜昌 443003。

张朝晖（1969—），男，副主任医师，学士，主要从事重症医学临床及教学工作。

钟建华，E-mail：zhongjianhua＿001＠163.com。

2012-03-09

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