附子、半夏现代药学研究进展及配伍变化

黄 超 ，张学顺 ，朱日然

(1.山东中医药大学，山东 济南 250014; 2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011)

毒性中药一直被人们重视，医疗人员在临床治疗过程中对毒性中药的使用也十分谨慎。附子和半夏均是“下品”之药，在药典中也明确标注有毒，但在临床上却应用甚广，因为附子和半夏在具有毒性的同时也有显著的药理作用。在此从化学成分和药理学的角度对附子、半夏及两者配伍进行分析如下。

1 附子

1.1 概述

附子是毛茛科植物乌头的子根加工品。附子性大热，味辛、甘，归心、肾、脾经，有毒，具有回阳救逆、补火助阳、逐风湿寒邪的功效。医圣张仲景所著《伤寒论》中四逆汤就利用附子回阳救逆之功效治疗少阴病寒化证。随着现代医学的发展，人们对附子有了更多的认识。

1.2 化学成分

附子中含有多糖、脂类、醇胺、生物碱[1]等成分，其中生物碱类成分是附子体现药效的重要成分，附子所含生物碱中又以双萜类生物碱最为重要。双酯型生物碱是双萜类生物碱的一类，如乌头碱、次乌头碱、中乌头碱、塔拉弟胺、川乌碱甲和川乌碱乙等[2]，具有明显的药理活性，是附子主要的有效成分和毒性成分。除上述成分外，附子中还含有其他成分，如氯化棍掌碱、去甲猪毛菜碱、去甲乌药碱、新江乌头碱、宋果灵盐酸盐、尿嘧啶等成分[3－4]。这些成分也具有一定的药理作用。

1.3 药理作用

根据云南省中医中药研究所刘因华的归纳，附子药理作用主要体现在如下几方面。

强心作用:附子的强心作用主要基于其能够加强心肌的收缩力以及加快心肌的收缩速度。附子强心作用来源于水溶性成分，如消旋去甲乌药碱、氯化甲基多巴胺、去甲猪毛菜碱、尿嘧啶等[3，5]。此外，金属钙离子也会影响附子的强心作用。

影响心率:附子有加快心率、回阳救逆的功效。附子中生物碱成分对心率的影响呈现多元化，乌头碱、中乌头碱和下乌头碱等会造成心律失常，水溶性成分去甲乌药碱却有抗心律失常的作用。

镇痛作用:附子中乌头碱类成分具有镇痛作用。吴翼飞等[6]对脊神经结扎大鼠进行试验，发现附子能提高脊神经结扎大鼠的痛阈。另外，有学者认为乌头碱影响了与疼痛有关的中枢内源性神经递质5－羟色胺、儿茶酚胺、乙酰胆碱、内啡肽等物质与相应受体的结合。

抗炎作用:附子具有较强的抗炎作用，且更多的是对局部炎症的抑制。二萜类生物碱是抗炎作用主要的物质基础，而且双酯型二萜类生物碱水解后产物也具有抗炎作用[7]。

其他作用:乌头碱类成分特别是中乌头碱具有促进物质代谢的作用，如促小鼠肝中蛋白质合成，促进脑灰白质呼吸，促进脑皮质的葡萄糖氧化，促进葡萄糖生成乳酸以及增加耗氧量等。另外，附子中的乌头多糖可以不通过提高胰岛素水平而通过提高葡萄糖的利用效率起到降血糖的作用[2]。

1.4 毒性作用

动物实验发现，附子毒性表现为全身性及呼吸麻痹[2]。附子毒性的主要物质基础是双酯型二萜类生物碱。这类生物碱不稳定，易水解成为单酯型生物碱，单酯型生物碱亦具有较强毒性。陈达理在《常用中药与不良反应》中总结认为:附子中毒一般有剂量大、未炮制、煎煮时间短、用药不对症4种原因。因此，在临床应用中应根据附子的毒效关系，适当炮制，对证下药。

2 半夏

2.1 概述

半夏为天南星科植物半夏的干燥块茎。中医认为，半夏性温，味辛，归脾、胃、肺经，有毒，有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结的功效。经过炮制可制成炮制品，主要炮制品有清半夏、姜半夏、法半夏等。张仲景《伤寒论》中的“半夏泻心汤”用于治疗脾胃不和、中焦气机升降失常、寒热错杂所致的呕而心下痞。

2.2 化学成分与药理作用

现代医学认为，半夏中所含化学成分主要有淀粉、生物碱类、挥发油、有机酸、氨基酸、蛋白质、苷类成分，此外还有甾醇类、多糖、无机元素等成分[8]。

生物碱类成分:主要有 L－麻黄碱、胆碱、鸟苷、胸苷、次黄嘌呤核苷等[8－9]。麻黄碱是其止吐、镇咳、祛痰的主要成分，也是高效液相色谱(HPLC)法定量半夏中生物碱的指标性成分，对中枢神经、心血管、骨骼肌都有兴奋作用。胆碱亦有镇吐作用。半夏生物碱还具有降压、调脂、抗炎和抗肿瘤等药理作用。半夏各炮制品中总生物碱对慢性髓性白血病细胞(K562)有抑制作用，能损伤悬浮生长的K562细胞形态，抑制其增殖[10]。

挥发油成分:王锐等[11]从半夏中提取、鉴定出茴香脑、3－乙酰氨基－5－甲基异唑、丁基乙烯基醚等65种挥发油成分。特征成分茴香脑可促进骨髓中粒细胞成熟，提前向周围血液释放。

有机酸成分:半夏药材中含有大量的不饱和脂肪酸，相对含量占49.152%，其中亚油酸占37.096%，饱和脂肪酸以棕榈酸为主(15.157%)。亚油酸对胆固醇的代谢、输送和排泄起调节作用。张科卫等[12]证实，半夏中含有的总游离有机酸具有止咳祛痰的作用。此外，半夏的总游离有机酸部位具有较强的抗炎、体外抑制肿瘤细胞生长的作用。

氨基酸类成分:发现半夏中的氨基酸种类有精氨酸、谷氨酸、鸟氨酸、甘氨酸、丝氨酸、γ－氨基丁酸、天冬氨酸、亮氨酸、β－氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、缬氨酸、色氨酸、赖氨酸等。半夏氨基酸具有抗早孕、镇咳和祛痰作用[8，13]。

蛋白质成分:半夏蛋白最早由陶宗晋等从半夏块茎鲜汁中提取而得，之后被广泛研究，并被认为是半夏抗肿瘤、抗生育药理作用的主要物质基础[14]。半夏蛋白可作用于子宫内膜，通过降低孕酮的分泌量发挥抗生育的作用。半夏蛋白具有抗肿瘤作用。孙光星等[15]报道，半夏总蛋白对小鼠S－180瘤株有较好的抑制作用。此外有研究表明，半夏蛋白还具有促进细胞分裂和抑制胰蛋白酶活性的作用。

多糖类成分:半夏多糖类成分具有止吐、抗炎、抗肿瘤等药理作用，表现药理活性的物质有PT－FZ－1和PG葡聚糖、酸性多糖PA以及部分杂多糖等[8]。

其他成分:半夏中甾醇类化合物、无机元素等都有一定的药理活性。β－谷甾醇、胡萝卜苷有止咳、降低血中胆固醇、抗肿瘤、抗炎的作用;无机元素如 Fe，Mn，Cu，Zn，Ca，Mg，Al，P，Pb，Cd，Co，Ni，Cr等，可参与代谢、维持免疫功能[8]。

2.3 毒性作用

半夏具有毒性。其毒性主要体现在刺激性、神经系统毒性以及生殖毒性，临床上以对舌、咽喉、眼、胃、肠等器官的刺激性最为常见。半夏中特殊晶型的草酸钙针晶是半夏刺激性的主要物质基础。

3 附子配伍半夏

3.1 中医理论基础

附子配伍半夏由来已久，《金匮要略》中附子粳米汤就是对附子配伍半夏的早期运用。吴佩衡先生所创四逆二陈麻辛汤，用附子与半夏配伍治疗脾肾阳虚寒湿痰饮之肺系病。众多医家对附子半夏相伍的青睐有着深刻的中医理论基础。根据中医理论，附子走而不守，通行十二经脉，具峻补下焦元阳、驱逐在里寒湿之功;半夏豁痰逐饮，消痞散结，降浊止呕，降气平喘，具温化痰饮水邪之效。两者配伍，辛开燥降，相辅相成，散脏腑经络、肌表上下的痰饮停滞，使阴寒得散，脾肾得温，水湿得化，痰饮得消，则阳虚痰浊痞呕诸症自除[16]。

3.2 现代研究

现代医学从化学成分和药理学等角度对附子半夏相伍进行了大量的研究。从有效成分上讲，生物碱是附子和半夏的重要组成部分，特别是双酯型生物碱更是药理作用剧烈的有效成分和毒性成分。王超等[17]利用超高效液相色谱串联飞行时间质谱对乌头半夏配伍煎煮前后水煎液进行检测，发现二者合煎后剧毒成分乌头碱、中乌头碱和次乌头碱含量显著增加，并分析原因可能是两者配伍促使其非酯化二萜生物碱向酯型二萜生物碱的转化，从而使双酯型二萜生物碱显著增加。刘文龙等[18]应用高效液相色谱和电喷雾质谱技术，通过分析生、制川乌单煎及其与生、法半夏共煎液中乌头碱类生物碱的含量和转变途径，发现无论是生川乌还是制川乌，在其与生半夏共煎后的双酯型生物碱含量都明显高于单煎液，而其与法半夏的共煎液中双酯型生物碱含量则明显降低甚至检测不到，说明生半夏抑制双酯型生物碱向单酯型生物碱的转化，而法半夏能有效促进其分解转化。由此可见，生半夏能通过抑制双酯型生物碱分解和促进非酯型生物碱到双酯型生物碱的转化来提高双酯型生物碱的含量，而法半夏却没有这种作用。

药学研究人员还进行了大量的药理学研究。李玲等[19]通过研究附子配伍半夏对大鼠心、肝、肾功能和形态学的影响，发现附子、半夏配伍用药后，对心脏有明显的毒性反应，对肾脏和肝脏形态学也有影响。姜半夏和附子配伍药理研究发现，两者配伍对小鼠的毒性没有提高。根据《中华本草》总结的动物学数据，乌头生品和炮制品同法半夏配伍未见毒性。可以推测，半夏炮制后与附子配伍，安全性更高。

另外，有研究表明，乌头与半夏相伍会抑制细胞色素氧化酶CYP1A2、CYP3AI酶活性[20]，两者在药物代谢中均有重要作用，若其活性被抑制，在联用药物治疗时就不能保证药物完全代谢，可能会产生药物毒性。这从另一个角度证明了乌头半夏相伍的相反机制。

4 结语

综上所述，附子半夏相配伍应用广泛，在中医理论上是可以配伍使用的。但从有效成分上讲，生半夏与附子配伍会保留甚至提高毒性成分双酯型生物碱的含量，动物实验也验证了生半夏与附子配伍的毒性。与生半夏比较，炮制过的半夏与附子相配伍，其毒性小，安全性高。

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