过氧化物酶体增殖物活化受体γ及其配体与肾脏疾病

杨小凤 综述 张爱华 审校

1 过氧化物酶体增殖物活化受体γ(peroxisome proliferators activated receptor γ，PPARγ)概述

PPARs是一类由配体激活的核转录因子，属核激素受体超家族成员。两栖类、啮齿类动物及人类的PPARs均存在3种亚型，即 PPARα、PPARβ 和 PPARδ(亦称 PPARγ)。人PPARγ基因位于染色体3q25上，可在多种免疫活性细胞、内皮细胞、血管平滑细胞和肿瘤细胞中表达，其高表达可发挥重要的抗炎、抗增生和抗肿瘤作用。在肾脏组织中，PPARγ在肾小球系膜细胞和上皮细胞、近端和远端小管、髓质集合管和血管内膜(或血管中层)中均有广泛表达，但内髓集合管表达水平最高［1］。

PPARγ的配体有两种，一种是天然配体，主要是花生四烯酸代谢产物，如15-脱氧前列腺素J2(15d-PGJ2)、白三烯和不饱和脂肪酸;另一种是人工合成配体，如噻唑烷二酮(TZD)，是一类新型的胰岛素增敏剂，主要包括曲格列酮、罗格列酮、环格列酮和吡格列酮等。15d-PGJ2、TZD与PPARγ结合具有高亲和力，是PPARγ特异性配体［2］。

PPARγ的激活及调节靶基因的过程可分为3个步骤:①PPARγ活化:有3种方式，即PPARγ的磷酸化状态调节，PPARγ配体直接与PPARγ结合，PPARγ配体和(或)热休克蛋白(HSP)配体与HSP结合后与PPARγ结合;②活化后的PPARγ与9-顺视黄酸受体(RXRα)形成异源性二聚体，再与靶基因上的PPAR反应元件(PPRE)结合;③调节靶基因的转录、翻译及生物学效应。

2 PPARγ及其配体与肾脏疾病

2.1 PPARγ及其配体与肾小球肾炎 现已证实，除免疫因素外，炎症反应在肾小球肾炎的发病过程中也起着重要作用。促炎症细胞因子与肾小球固有细胞之间、细胞因子与细胞因子之间的相互作用，发挥连锁、协调和放大等复杂的生物学效应，在肾脏病进展中起着极为重要的作用。系膜细胞是肾小球疾病炎症反应的主要调节细胞，能完成多种巨噬细胞样功能，激活后能分泌多种炎症细胞因子和细胞外基质。有研究［3］发现，PPARγ配体曲格列酮、罗格列酮和15d-PGJ2可抑制IL-1β诱导的体外培养的人肾小球系膜细胞中TNF-α、IL-6 mRNA和蛋白表达。Sawano等［4］研究也表明，15d-PGJ2可通过抑制促炎性转录因子活化蛋白-1(AP-1)的活化而阻断IL-1β诱导的人系膜细胞环氧化酶-2表达和前列腺素-2(PGE2)产生。丁桂霞等［5］研究也发现，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可通过诱导活性氧(ROS)依赖的核因子-κB(NF-κB)和AP-1活化而促进单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达，PPARγ配体曲格列酮则通过阻断ROS的产生而抑制AngⅡ诱导的MCP-1表达。这些研究结果均表明在肾脏的炎症反应中PPARγ发挥着重要的调控作用，其通过抑制炎症介质的表达而发挥抗炎作用，可能是肾脏组织炎症与抗炎反应中炎症自限的一个靶位。

MRL/lpr小鼠自发产生自身抗体，导致免疫复合物性肾小球肾炎，常用作系统性红斑狼疮研究的动物模型。其中NO过度合成是MRL/1pr小鼠肾小球肾炎发生和持续存在的关键。MRL/1pr小鼠的 NO过度合成可能是由于iNOS途径下调缺陷所致。研究发现NO生成的潜在调节因子是PPARγ。Crosby等［6］研究表明，与 BALB/c小鼠系膜细胞相比，基础状态与脂多糖及 IFN-γ干扰状态下，MRL/lpr狼疮小鼠模型系膜细胞iNOS和NO产生较高，PPARγ表达下降，而NOS抑制剂能恢复PPARγ表达，减少NO的产生，提示在狼疮高炎症状态下的PPARγ表达和活性下降会进一步加重疾病。

作为一种非经典的抗原呈递细胞，近段肾小管上皮细胞不仅是肾小管-间质炎症损伤过程中的受害者，也是肾小球疾病炎症瀑布效应的中心细胞。激活的肾小管上皮细胞可通过分泌多种炎症介质介导加剧肾脏组织病理损害，直接影响到肾脏疾病，如慢性肾炎及狼疮肾炎等的预后。有研究［7］证明，15d-PGJ2部分通过PPARγ介导的信号途径参与抑制IFN-γ和TGF-α诱导的人近端肾小管上皮细胞CD40的表达，也激活正常T细胞表达和分泌因子(RANTES)的表达，从而在肾脏局部发挥免疫调节和抗炎作用。晚近研究［8］显示，PPARγ两种配体(15d-PGJ2和TGL)可抑制转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的肾小管上皮细胞趋化因子(IL-8和MCP-1)的表达，结果提示15d-PGJ2和TGL通过激活PPARγ抑制IL-8及MCP-1的表达，从而抑制肾脏损害中的炎症反应。

炎症反应参与了药物引起肾功能损害致肾小球肾炎发生。在顺铂诱导的肾功能损害模型中，罗格列酮预处理可降低顺铂对肾功能及组织病理学的损害，这一过程是通过下调TNF-α、黏附分子及炎症因子的表达，并同时修复水通道(AQP2)的表达而实现的。另外顺铂刺激的人肾小管上皮细胞系HK-2中，罗格列酮预处理可以阻滞NF-κB的p65亚单位磷酸化，抑制NF-κB的激活，降低顺铂引起的肾功能损害［9］。此外，PPARγ还可抑制高半胱氨酸诱导的IL-6和膜相关型PGE2合成酶(mPGEs)表达的增加［10］。

PPARγ及其配体参与了肾小球肾炎的调控，PPARγ与炎症之间存在着相互作用，但对于PPARγ及其配体在炎症方面的调控作用有许多不明之处，但目前大多数研究支持PPARγ及其配体在肾小球肾炎中能发挥有效的减轻炎症损伤的作用。

2.2 PPARγ及其配体与糖尿病肾病 已有的研究阐明胰岛素抵抗靶点在细胞核内的PPAR，而TZD正是作用于PPARγ。作为胰岛素增敏剂，TZD与PPARγ结合能引起机体一系列影响，如改善胰岛素抵抗、降低血糖和高胰岛素血症，改善脂质代谢紊乱和高血压。除上述机制外，PPARγ及其配体治疗糖尿病肾病尚有不同机制，Ohga等［11］研究发现链霉素诱导的糖尿病大鼠的血糖及HbA1c升高，与大多数研究不同的是吡格列酮对血糖和HbA1c无影响;吡格列酮可使尿白蛋白排泄率降低，抑制肾小球肥大、TGF-β1、Ⅳ型胶原和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达以及巨噬细胞的浸润;此外糖尿病大鼠中NF-κB的活性增强，吡格列酮可抑制此作用。上述研究表明糖尿病肾病时，予以PPARγ配体治疗可降低尿白蛋白和减轻病理改变等。Ko等［12］研究显示 PAPRγ配体可减少尿白蛋白排泄，降低MCP-1、肾小球纤溶酶原活化因子抑制因子1(PAI-1)、Ⅳ型胶原、TGF-β表达以及抑制巨噬细胞浸润和 NF-κB活性，从而对糖尿病肾病起保护作用。以上结果表明，糖尿病肾病时PPARγ及其配体参与了抗炎症反应，PPARγ及其配体对糖尿病肾病的肾脏保护作用通过其抗炎症作用介导。

高血糖是导致糖尿病一系列代谢紊乱的根源，也是导致肾脏病进展的中心环节。高糖环境可损伤肾小球系膜细胞和近端肾小管上皮细胞，系膜基质的增加是一种重要的病变，系膜基质的增加又与系膜细胞增生、表型转化及分泌有关。系膜细胞增殖发生于糖尿病肾病早期，而PPARγ激活可能抑制系膜细胞增殖。Zheng等［13］研究发现高糖环境下培养的系膜细胞，其PPARγ表达降低、Ⅰ型胶原表达增加，而当转染PPARγ载体或加入曲格列酮后，Ⅰ型胶原表达水平降至正常水平。研究还发现，PPARγ激活可抑制系膜细胞在基础和高糖激活状态下的TGF-β表达，推断PPARγ活化抑制Ⅰ型胶原表达增加可能是通过降低系膜细胞中TGF-β来介导的。孙晶等［14］以表达野生型小鼠PPARγ1的质粒 pIRES2-EGFP-mPPARγ1/WT转染大鼠肾小球系膜细胞发现，高糖环境下培养的系膜细胞上PPARγ活性较正常高，而转染PPARγ1组的PPARγ活性又显著高于其他组，转染PPARγ1后可抑制高糖环境下培养的系膜细胞上TGF-β1活性增强及FN表达增加，进一步研究发现转染PPARγ1显著抑制高糖诱导的C-FOS基因、C-JUN基因及磷酸化的ERK蛋白高表达，可部分纠正高糖刺激下NF-κB的胞质或胞核上升，研究提示PPARγ过表达可抑制由高糖诱导的肾小球系膜细胞外基质的增多，其机制可能通过ERK-AP1及NF-κB等信号分子的传递而抑制TGF-β1的活性，从而阻碍肾脏纤维化的发生。Panchapakesan等［15］研究表明高糖环境可诱导AP-1通路，使下游TGF-β1表达增加，从而引起细胞外基质(如FN)表达增加，导致纤维化的发生。加入 L-805645或吡格列酮能明显降低 AP-1、TGF-β1和FN的表达，提示在人近端肾小管上皮细胞上，PPARγ配体的抗纤维化作用是通过下调AP-1、TGF-β1和下游产物细胞外基质蛋白FN的活性实现的。

在炎症损害或高糖刺激下，系膜细胞可从静止期表型向增生性成肌纤维细胞样表型转化，转化的特征是α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和某些前炎症因子表达增加，以及细胞外基质(ECM)生成增加。Asano等［16］研究证实，PPARγ配体能抑制α-SMA产生，提示PPARγ激活可抑制系膜细胞去分化，同时 PPARγ激活可抑制系膜细胞增生，降低ECM生成。另有研究［17，18］用C57BL/6J小鼠通过高脂和高热量摄入制备2型糖尿病模型，并在饮食中添加吡格列酮，从而增加PPARγ活性，结果提示在2型糖尿病中PPARγ激动剂通过降低组织高半胱氨酸浓度、肾小球间质金属蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9等的活性，增加NO的水平，从而改善入球小动脉硬化。

糖基化终末产物(AGEs)是蛋白质在体内无酶状态下与还原酶发生反应而形成的不可逆转的化学产物，动物和人类糖尿病的肾脏AGEs含量明显升高，而给予动物AGEs可引起FN、Ⅳ型胶原等的表达增加，形成类似糖尿病肾病的病理生理和形态学改变，说明AGEs在糖尿病肾病的发病机制中有重要的作用。有研究［19］显示，AGEs引起的肾损害中PAI-1抗体预作用后可阻断AGEs引起的FN、Ⅳ型胶原的表达增加，提示PAI-1在AGEs引起的糖尿病肾病发生中有重要影响，而加入PPARγ配体可降低FN、Ⅳ型胶原和PAI-1的表达，从而推测PPARγ配体对于AGEs引起的肾功能损害的保护作用是通过抑制PAI-1表达而实现的。

高糖能抑制PPARγ基因表达，并降低PPARγ的转录活性，提示高糖可能通过PPARs介导的信号转导途径在糖尿病肾病的发生发展中起着重要作用［18］。于晓艳等［20］研究发现AGEs能降低PPARγ mRNA的表达水平，提示AGEs通过影响PPARγ的表达从而参与糖尿病肾病的发病机制。上述研究表明糖尿病肾病的发生可通过PPAR来介导，从另一方面证实了PPARγ及其配体对糖尿病肾病有保护作用。

2.3 PPARγ及其配体与非糖尿病肾小球硬化PPARγ通过改善胰岛素敏感性和脂质代谢在糖尿病中发挥重要作用，在非糖尿病肾小球硬化中，PPARγ通过何种机制阻断肾小球硬化?Ma等［21］应用5/6肾大部切除制备非糖尿病肾模型，分为对照组、抗高血压治疗组(予利血平5mg·L-1、肼屈嗪80mg·L-1和氢氯噻嗪25mg·L-1)、曲格列酮治疗组以及抗高血压+曲格列酮治疗组处理12周。结果显示，与对照组相比，曲格列酮治疗组蛋白尿、血清SCr和肾小球硬化均明显降低，但与抗高血压治疗组相比差异无统计学意义;与对照组和抗高血压组相比，曲格列酮治疗组和抗高血压+曲格列酮组增殖细胞核抗原(PCNA)表达下降，伴有肾小球p21及p27表达下降;曲格列酮治疗组出现PAI-1表达减少，肾小球和肾小管中TGF-β表达及巨噬细胞浸润降低。该研究提示离体肾小球PPARγ配体曲格列酮可改善非糖尿病模型的肾小球硬化，且这种作用不依赖于胰岛素，而与肾小球细胞增殖、生长调节、PAI-1和TGF-β表达降低及巨噬细胞浸润减少相关。

天然配体15d-PGJ2的抗炎作用可通过PPARγ途径或非PPARγ途径而实现。目前大部分研究认为15d-PGJ2可通过PPARγ途径改善肾小球硬化，但有研究［22］显示在低氧和炎症状态下，15d-PGJ2通过激活酪氨酸激酶(TK)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)而不依赖于PPARγ途径，从而呈剂量依赖性使PAI-1表达增加，加速了肾脏纤维化过程，当加入PPARγ拮抗剂GW9662后并不能抑制PAI-1表达增加。

足细胞损伤和缺失会导致进行性的肾小球硬化。Kanjanabuch等［23］采用氨基核苷嘌呤霉素(PAN)诱导的肾足细胞损伤模型，发现PAN可导致PPARγ mRNA表达下降，而吡格列酮可增加PPARγ mRNA在损伤足细胞中的表达和增强其活性，同时吡格列酮可显著降低PAN诱导的足细胞凋亡和坏死，恢复其分化，研究还发现PPARγ配体明显提高周期蛋白依赖激酶抑制因子p27及抗凋亡分子BclxL的表达，降低前体细胞凋亡蛋白酶-3活性，同时吡格列酮还可降低PAN诱导的TGF-β mRNA表达。丁桂霞等［24］对PAN诱导的肾足细胞损伤模型的研究发现，PPARγ与nephrin蛋白表达呈显著正相关，而PPARγ和nephrin蛋白表达与24h尿蛋白排泄呈负相关;罗格列酮治疗后大鼠尿蛋白排泄明显下降，肾组织中nephrin蛋白表达回升;罗格列酮呈时间依赖性诱导nephrin基因的转录活性，从而提示nephrin蛋白表达受 PPARγ调控，PPARγ配体通过诱导nephrin蛋白表达而减轻蛋白尿。在AngⅡ诱导的蛋白尿和肾小球足细胞损伤实验中也发现AngⅡ诱导的肾小球足细胞损伤在罗格列酮治疗后明显好转，肾组织中nephrin和podocin蛋白表达显著增加，提示PPARγ配体对肾功能损伤中肾小球足细胞的保护作用是通过激活PPARγ实现的［25］。

2.4 PPARγ及其配体与肾脏肿瘤PPARγ及其配体也参与细胞周期的调节。众多的研究均发现PPARγ配体可抑制肾癌细胞的生长。Yang等［26］研究发现，PPARγ在肾脏肿瘤组织中表达水平高于正常肾脏组织，TZD呈剂量依赖抑制肾癌细胞生长。人肾癌细胞受TZD诱导24h则出现周期G0/G1停滞，分析细胞周期调节蛋白显示TZD可降低增殖细胞核抗原pRb、cyclinD1和Cdk4蛋白水平，但上调p21和p27水平，并呈时间依赖性。另外，高剂量TZD可诱导肾癌细胞的大量凋亡，同时伴有Bax表达上调和Bcl-2表达下调，表明TZD等PPARγ配体可有效抑制肾癌细胞增殖，并能诱导肾癌细胞凋亡，进一步证实了肾脏肿瘤细胞中PPARγ配体有抗肿瘤效应。而Yuan等［27］研究结果却显示大部分肾细胞癌细胞株PPARγ mRNA表达下降。但PPARγ mRNA表达水平的下降并不影响其配体抑制肿瘤细胞生长的作用，PPARγ mRNA表达少的患者临床更易出现远处转移。肾细胞癌患者一半以上组织PPARγ mRNA表达降低，这样的肿瘤细胞也许有更强的攻击性。

2.5 PPARγ及其配体与肾脏疾病的遗传因素 目前PPARγ及其配体与肾脏疾病的遗传因素的相关研究尚不多。Song等［28］将225例IgA肾病患者分为高血压组与非高血压组，发现非高血压组PPARγ C161等位基因CT/TT基因型比CC基因型患者肾脏预后好，说明无高血压IgA肾病患者PPARγ C161T多态性与预后相关，T区多态性对IgA肾病有保护作用。有学者［29］对患肾脏病的高危人群(土著加拿大人)中糖尿病肾病患者研究显示，PPARγ P12A基因多态性对糖尿病肾病的保护效应，结果表明糖尿病肾病患者中PPARγ A12等位基因携带者微型蛋白尿的发生率明显降低，白蛋白/SCr比值较无A12等位基因者减少近1.5倍，表明A12等位基因对糖尿病肾病具有保护作用。

3 展望

PPARγ在肾脏生理和病理生理过程中发挥重要的调节作用，越来越多的研究表明PPARγ及其配体很可能是肾脏疾病的一个治疗靶位，相信随着分子和细胞生物学技术进一步开展，将使PPARγ及其配体为肾脏疾病的治疗发挥更重要的作用。

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